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1、血管迷走性晕厥(VVS)是临床上最常见的晕厥类型，其机制涉及多个信号通路，目前尚未完全阐明。VVS的诊断和治疗需要综合考虑患者的发病诱因、临床表现和潜在机制，仍然存在一定困难。本文旨在对VVS的发病机制、诊断和治疗策略作简要综述。血管迷走性晕厥(VaSOVagalsyncope,VVS)属于神经介导性晕厥，是临床常见且难以诊断、管理的晕厥类型。经典的VVS与自主神经反射异常导致的心动过缓和/或外周血管阻力下降有关，分为血管抑制型、心脏抑制型和混合型。VVS发作前多有明显诱因，以体循环低血压、脑血流灌注减低继而出现意识丧失为主要特征，可伴有出汗、恶心、面色苍白等症状1。本文将通过回顾系列文献对V
2、VS的机制、诊断和治疗作一综述。一、血管迷走性晕厥的发病机制VVS的机制较为复杂，可能涉及多条信号通路，目前仍存在诸多疑惑。1 .感受器功能障碍和Bezold-Jarish反射：足够的血液充盈是形成和维持动脉血压的前提条件，外周血管阻力是影响动脉血压的重要因素，而感受器是调节血压的关键环节之一。后者主要包括以颈动脉窦和主动脉弓分布为主的压力感受器和以左心室壁分布为主的机械感受器。在生理条件下，压力感受器可以感知血压波动，将信号传入位于下丘脑和延髓的心血管中枢，后者通过调节交感神经和迷走神经活性、心率和心肌收缩力、外周血管阻力，从而维持血压相对稳定。因压力感受器功能障碍，VVS患者的心血管中枢无
3、法对血压下降做出及时、有效的反应，从而产生晕厥21。Bezold-Jcirish反射是VVS的另一重要机制。回心血量减少、心排血量下降时，心血管中枢交感传出信号增强、迷走神经传出减弱，使心室收缩力增强。然而，当心室过度收缩激活机械感受器，中枢神经系统接收到错误信号，继而下调交感神经活性、提高迷走神经活性，导致外周血管舒张、心率下降、心排血量减少，使患者发作晕厥，即为Bezold-Jarish反射2。需要注意的是，除低血容量以外，VVS还可以由其他因素触发，如情绪刺激、疼痛等，提示VVS可能由多种途径介导，Bezold-Jcirish反射并非其唯一机制。2 .神经内分泌功能失调：调节心脏和血管功
4、能的神经内分泌因子也可能在VVS的发病过程中起到了重要作用。研究证据多来自动物实验和直立倾斜试验(head-uptilt,HUT),可能与真实世界存在一定差异，目前也并未得出确定结论。(1)儿茶酚胺：HUT阳性患者直立时体内的肾上腺素水平高于HUT阴性患者。NiISSOn等发现，未经药物诱发的HUT阳性患者体内肾上腺素水平更高，提示高水平肾上腺素可能与VVS易感性增加有关。Benditt等的研究结果表明HUT直立体位时肾上腺素水平高的患者晕厥前时间短，进一步验证肾上腺素可能直接触发VVS,并不仅仅参与代偿机制。(2)血管升压素：生理条件下，血管升压素并非维持血流动力学稳定的关键因素。研究发现，
5、HUT阳性患者在VVS发作前的血管升压素水平显著升高5,提示其可能作为血压调节的代偿机制，并且可能直接介导了VVS的发作。(3)肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)：作为一种内源性血管活性肽，ADM具有舒张血管、利尿排钠等作用。TOrabi等6研究表明，基础ADM水平较高的患者，其HUT结果多为心脏抑制型，且晕厥前时间更长，而HUT阴性患者的ADM水平相对更高，提示平素体内血管舒张因子水平偏低的患者对低血压可能具有更强的适应能力。(4)五-羟色胺(5-hydorytroptophan,5-HT)：研究表明5-HT信号通路相关基因如5-HT1A受体基因、COMTc.472等位基因
6、与不同性别患者发生VVS有关，提示5-HT通路可能是VVS的机制之一7,而长期口服5-HT再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRl)类药物可能下调5-HT受体密度和敏感性，有助于预防VVS发作，但未来仍需进一步验证。3 .心脏自主神经系统功能紊乱：心脏由内在和外在自主神经系统共同支配，多数内在神经元位于心外膜神经节丛，包括交感和副交感传入、传出神经元。心脏、外周和中枢神经系统之间存在多级反馈通路，调节心血管功能。研究表明，VVS患者的心脏自主神经反射活性间歇性升高，多是作为对触发因素的反应，可能通过抑制交感神经活性、增强副交感神经活性导致心
7、动过缓、低血压8。4 .基因多态性：VVS致病基因的筛查亦是近年来的研究热点。据Sheldon等9报道，受体基因突变ADRAlAB受体基因突变ADRB1腺昔转运相关基因突变AD0RA2A可能与HUT试验阳性有关,但无证据证明这些基因是VVS的致病基因。目前发现3个5-HT和多巴胺信号通路的基因突变可能与VVS表型有关，而可以减少5-HT释放进入突触的c.472A等位基因可能与男性晕厥发生率降低有关7。需要指出的是，VVS表型和机制复杂，并非单一基因突变所能解释，未来仍需对可能的致病基因做进一步筛查和确认。二、血管迷走性晕厥的临床诊断1 .初始评估：初始评估是明确诱因、确定诊断的关键，重点应围绕
8、发作情境、临床表现和持续时间、有无特殊用药史和晕厥家族史，做到完整、可靠。通过详细的体格检查明确有无器质性心脏病、神经系统疾病等，以除外其他原因导致的晕厥。2 .HUT：HUT通过维持长时间直立静止体位以诱发VVS,如出现晕厥或先兆晕厥即为试验阳性，可用于疑诊或初始评估不能确诊的患者，并有助于判断VVS的类型，是诊断的重要辅助手段之一。常用的检查方法包括基础试验、药物激发试验和优化方案，后者诊断灵敏度可达78%92%,特异度约90%10尽管HUT在临床中应用广泛，但目前尚缺乏同时具有高度敏感性和特异性的理想试验方案，且结果为阳性时仅提示患者有发生VVS的倾向，不能确保与真实世界中的发作情形一致
9、，指南亦不推荐用于评估治疗效果11,12。3 .心脏自主神经功能评估：自主神经系统功能失调是VVS的发病机制之一，评估心脏自主神经功能状态有助于识别晕厥的潜在病因。目前指南推荐的检测手段包括Valsalva动作和深呼吸试验，并要求在过程中对患者进行逐搏血压、心电图、动态24h血压等监测12。ValSalVa动作不能使心率加快和/或血压恢复延迟、深呼吸试验过程中心率变异度和外周血管阻力波动不达标均提示心脏自主神经功能不全，可以为制订治疗方案提供参考依据。4 .心电监测：12导联心电图检查简便易行，但受限于监测时长、阳性率偏低。长时程心电监测手段包括院内心电监护、动态心电图、便携式心电监测设备、植
10、入式循环记录仪(implantablelooprecorder,ILR)等，心律失常检出率较12导联心电图有显著提高。ILR通过微创手段植入皮下，可记录事件发生时的心电图资料，监测时限长达3年，与传统检查手段相比，对晕厥病因的检出率也更高1引，其应用也在指南中得到了推荐Ul,13。三、血管迷走性晕厥的治疗基于发病机制的多样性，VVS的治疗选择也应做到多样化和个体化，且循证医学证据表明单一治疗手段并不能完全预防发作。1 .健康宣教和改善生活方式：VVS发作前常有明显诱因及前驱症状，这一特点对预防复发具有重要价值。对患者及家属进行健康宣教，告知VVS的发作特点、明确并在生活中避免诱发因素、症状出现
11、时采取何种措施，适当增加液体摄入可有效预防复发。然而，目前并无随机对照试验对这一管理手段的有效性进行系统性评估。2 .物理训练：肢体加压动作是治疗VVS的重要手段。即通过交叉双腿、紧握双手等动作使肢体肌肉做等长收缩，增加回心血量。肢体加压动作可以提高HUT中患者的血压和心排血量，可用于晕厥前期时间足够长的患者，但对于65岁以上、无前驱症状的患者，肢体加压动作可能并无帮助12。另外，尚无充分证据证实立位训练在VVS治疗中的有效性。3 .药物治疗：对于经健康管理、生活方式改善及物理训练仍反复发作VVS的患者，可以尝试进行药物治疗。(1)氟氢可的松：可以通过增加水钠潴留提高前负荷，增加心排血量和收缩
12、压，其治疗VVS的临床试验证据主要来自于POST2研究该研究结果表明，氟氢可的松可降低年轻患病人群的晕厥复发率，且剂量较高时效果更为显著。然而，该药在儿童VVS人群中的治疗效果仍然存在争议15,16。因此，在VVS治疗中应用氟氢可的松需要考虑适应人群和禁忌证。(2)交感神经受体激动剂和去甲肾上腺素转运(norepinephrinetransporter,NET)抑制齐J:Q受体激动剂可以提高外周血管阻力，是针对VVS发病机制的另一类药物。近期一项荟萃分析结果证实，与安慰剂组相比，米多君可显著降低晕厥复发率17。目前指南推荐可将米多君试用于不伴高血压、心力衰竭或尿潴留的血管抑制型VVS患者11。
13、NET抑制剂可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运，增强其活性，主要包括托莫西汀、瑞波西汀和西布曲明。荟萃分析结果表明，托莫西汀可以显著降低VVS患者进行HUT时的晕厥风险(RR=O.49,P=0.01),其机制可能与心率代偿后增加心排血量和平均动脉压有关18。但因循证医学证据不够充分，药物不良反应多，目前指南尚未对NET抑制剂作相应推荐。(3) B受体阻滞剂：B受体阻滞剂对VVS的治疗效果并未在随机临床对照试验中得到证实，但荟萃分析结果显示，其预防VVS发作的效果可能具有年龄依赖性，42岁以上人群可能从中获益1。AtiCi等19的研究结果表明，在接受B1受体阻滞剂的VVS人群中，Arg389A
14、rg基因型患者的晕厥发作次数显著低于Arg389Gly基因型，提示Bl受体基因多态性可能与B受体阻滞剂在不同人群中的治疗效果有关。(4) 5-HT再摄取抑制齐I：SSRl可以提高中枢神经系统5-HT的浓度，下调其受体的密度，从而可能预防5-HT水平的急剧波动诱发的VVS,但治疗效果尚存争议。尽管指南推荐对VVS反复发作的患者，可以考虑SSRI(推荐级别11b、证据级别C)ll.需要特别注意的是，5-HT通路极为复杂，如何选择药物种类和剂量、有何不良反应等问题都亟需解答。4 .心脏起搏治疗：如前所述，心率下降在心脏抑制型VVS的发生及发展过程中起到关键作用，对此类患者进行心脏起搏治疗理论上可以有
15、效预防晕厥复发。ISSUE系列研究结果证实，起搏治疗可显著降低40岁以上经ILR明确晕厥发作时伴有心动过缓或心脏停搏患者的晕厥复发率20。ISSUE-3研究比较了DDD-RDR(ratedropresponse)起搏与单纯ODo起搏治疗VVS的有效性。其研究结果表明，与对照组相比，DDD-RDR模式起搏可显著降低晕厥复发率(25%对49%,P0.04),且在HUT阴性但ILR证实有心脏停搏的患者人群中效果更佳21。闭环刺激双腔频率适应性起搏器(DDD-CIoSedloopsystem,CLS)在VVS的起搏治疗中可能具有更重要的价值。SPAIN研究结果表明，与DDl模式相比，DDD-CLS模式
16、可显著降低晕厥复发率22。随后的BiOSynCCLS研究也得出了类似结论，即DDD-CLS组患者的晕厥复发率显著低于ODO组，绝对风险可降低46%23无导线起搏器(IeadIeSSpacemaker,LP)在VVS治疗中的应用也取得了一定进展。TUragam等24研究证实，LP在心脏抑制型VVS人群中的治疗效果和安全性并不劣于传统DDD起搏器，但临床证据较少。基于目前的研究结果，2021年欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)指南推荐对于40岁以上、因窦性停搏或房室传导阻滞导致症状性心脏停搏3S或无症状性停搏6s,或HUT记录到心脏停搏的VVS患者行DDD起搏治疗(推荐级别I类、证据级别A),但并不推荐非心脏抑制型VVS患者进行起搏治疗25。然而如何确定起搏时
