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1、胰腺癌个性化医疗的现状和未来前言胰腺癌(PC)是一种侵袭性疾病，其发病率高，约占美国和欧洲所有新诊断癌症的3%o高达80%的患者在发病时就已有局部进展或转移，预后差，只有4-9%的患者能达到5年生存期。PC极其复杂的基因变化对塑造肿瘤微环境有着深刻的影响，从而促进肿瘤生长、耐药性和免疫逃逸机制。尽管癌症治疗领域已经发生了深刻的变化，但化疗仍然是PC治疗的主要手段。OIaParib是第一个利用生物标记物选择人群从而显示出显著优势的药物，为个性化治疗打开了大门。尽管有大量靶向药物或免疫治疗的研究未能证明其优于标准化疗方案，但依旧有一些药物展现出了良好的应用前景，目前正在进行广泛的临床研究，包括免疫
2、检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂以及靶向代谢途径或肿瘤微环境的药物。胰腺癌的分子特征PC的分子特征表现出高度复杂的特性，PC中的高频基因突变包括KRAS(93%)、TP53(72%)、CDKN2A(30%)、SMAD4(32%)、RNF43(7%)、ARID1A(6%)、TGF-R2(5%)、GNAS(8%)、RREB1(5%)和PBRM1.(4%),此外，通过联合分析也发现了其他具有较低发生频率的突变。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的扩增以及CDKN2A、SMAD4、AR1.DIA和PTEN的缺失是最常见的体细胞畸变。在8%的患者中观察到已知易感基因的种系突变，如BRCAI/
3、2、PA1.B2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1.、STK11、M1.H1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM,在KRAS野生型肿瘤中显著富集。这些肿瘤经常存在RAS-MAPK途径的突变，导致其过度激活。此外，这些样本中的蛋白质表达谱显示mTOR途径具有高活性。对DNA甲基化的分析，结合mRNA表达数据，显示了几个基因的超甲基化，特别是肿瘤抑制基因或调节因子miRNA的编码基因，其导致随后的表观遗传沉默。基于PC分子生物学和靶向治疗的特征，近25%的PC患者可能是精准医疗的候选对象。许多基因组改变可以通过特定的药物来治疗。PARP抑制剂聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPiS）
4、利用了合成致死性的概念，即由两个或两个以上对细胞完整性至关重要的不同基因的失活突变，从而诱导细胞死亡。PARP-1基因参与DNA修复机制的几个阶段，特别是在预防单链断裂（SSB）方面。因此，PARPiS导致未修复SSB的累积，这些SSB最终转换为DSBo在这种情况下，伴随出现的同源重组修复（HRR）缺陷，如BRCAI/2失活突变，增强了合成致死性的倾向。Cytop1.amPARPinhitors T PARP SSB (inhibited)cncrprowrt*on. nmun rrw. musttttaoa survk1.CeMrep1.icationO1.aparibO1.aparib是P
5、C中唯一被批准的PARPi,一项II期临床试验评估了OIaParib单药治疗(400mg,每日两次)对具有种系BRCA1/2突变的复发性胰腺癌者的疗效。23名曾接受吉西他滨治疗的PC患者被纳入研究，客观缓解率(ORR)为21.7%(95%CI,7.5-43.7),在34.8%的患者中观察到病情稳定(SD)持续28周。中位无进展生存期(PFS)为4.6个月，总生存期(OS)为9.8个月。根据随机、双盲、安慰剂对照的III期PO1.O临床试验的结果，OIaParib在PC中获得批准。共有154名转移性PC患者和BRCA1/2种系突变患者在一线铀类化疗期间随机接受奥拉帕利单药治疗（300mg,每日两
6、次）或安慰剂作为维持治疗，相比安慰剂对照组，O1.aParib组的中位PFS显著延长（分别为7.4个月和3.8个月；HRo.53；C1.95%0.35-0.82;p=0.004）,组间平均OS相似。Ve1.iparibVe1.iparib是一种口服PARPi,与O1.aparib相比，PARP抑制能力较低。一项单臂II期试验评估了在先前治疗过的具有种系BRCA1/2或PA1.B2突变的III/IV期PC患者中的疗效。不幸的是，没有肿瘤响应的记录，但25%的患者中观察到SD持续,4个月。最近，在一项双臂的II期试验中，将VeIiParib加入到顺铀与吉西他滨的联合化疗中。在50名III/IV期未
7、经治疗的PC和种系BRCA1/2或PA1.B2突变的患者中进行了评估，两组均显示出较高的抗肿瘤活性，联合组的疾病控制率（DCR）为100%,而单纯化疗组为78.3%（P=0.02）,但ORR无显著差异（联合组和化疗组分别为74.1%和65.2%；p=0.055）o相反，联合组血液学毒性显著增加。Rucaparib单臂11期Rucapanc临床研究调查了口服PARPi-rucaparib（600mg,每日两次）对19例局部晚期/转移性PC患者的疗效和安全性，这些患者中含有种系或体细胞BRCA1/2突变。Rucaparib表现出可接受的毒性特征，ORR为15.8%,DCR为31.6%o在另一项单臂
8、II期临床试验中，rucaparib作为维持性单药疗法进行研究，纳入晚期胰腺癌患者，患者中存在BRCA1/2或PA1.B2突变。同样，该药物显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，中位PFS为9.1个月，ORR为36.8%,89.5%的患者达到DCR28周。Ta1.azoparibTa1.aZOParib是一种新型、有效的口服PARPi。在剂量递增的I期试验中，TaIaZOParib在晚期实体瘤和种系BRCA1/2突变患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，在20例晚期PC患者中ORR为20%o目前有多种PARPi正在进行的单独使用或与不同药物联合使用治疗晚期PC患者的研究。TargetTumorS
9、ettingTreatmentArmsPhasePrimaryOutcomeNofPatientsc1.inicA1.trUi1.govIdentifierAdvanced,PneQeated,withoutgen1.inePARPPCBRCA1./2mutation、butwitho1.aparibIIORR34NcTD2677038BRCnesPhenOCVPePARFATRASTAdvAnccd4PrrtrVJtCd(1) AZD6738(2) AZD6738.OIaparibI!ORR68NCro36822VEGFASTAdvanocd4PYVtrVMedCediranibohpari
10、b(I)VcUpartbgemd1.ibineORR126NCT02498613PARPPCAdvanced,withBRCA1./2orPA1.B2mutationhydrochkodedspUtin(2)gemcitabinehydrodi1.ondeORRDosefinding107NCT01585805cisp1.atin(3)vdiparibPARPPCMeUstaticuntreated,withHRDrucaparibna1.-RI,1.eucovorirUORRD1.TsI1.ONCnnMTD87PARPASTAdvanced,pvtreatedrwithHRDrucapari
11、bI1.ORR220NcnMI71700PARPPCAdvanced,prtvted,withBRCAI/XPA1.B2,C4EK2or/XTMmutationMraParibI!PFS32NeTateOI923PARPPCAdvanoxifptvt4tcnnraparbdcMar1.mbRTI1.DCR25NCr(H409002PARPPCMraparibI1.ORR18NeTO3553O(MPARPPCAdvanced4fo1.1.owingP1.atinUnVbaSedCTwithoutPDReSeCtMaftercomp1.etionof(1) niraparib.nivo1.umab
12、(2) niraparibipi1.imumabIb/1.1.PFS84NCT03404960PARPPC(ncoMdjuvantCT(/-RT),with(1)(MJParib(2)p1.acboI1.RFS152NenM858334BRCX12OrPA1.B2mutationPARPmetastatic,fo1.fewingp1.atinum*basedCT(1.)ohparibPefnbrO1.iN1.ImabPO1.PARRPEMPCwithoutPD.withBRCAI/2mutationMeUstatkrpretreated,withBRCA1XPA1.BZBRD1,RAD51cd
13、mutation(2)o1.aaribniraparibdsUrimabI1.DCR20NcTOM93060meUstatic,untreated,fo1.1.owingPRRPD-IPC1.ow-doseCTwithgemcitabine,nab-paditaxd.Capecitabinefcisp1.atin.o1.aaribPembrO1.iZUnUbPFS38NCM753879andirinotvoin(GAX-CI)(1)AuzoparibPARPAdvanced,untreated,withBRC12OrmK1.R!NOXfo1.1.owedbyIb/1.1.D1.TsNCM228
14、601PA1.B2muMtionUzoparibmaintenance(2)p1.acebomFO1.HRINOXKfTDORRfo1.1.owedbyPIaCVbonntenarr(IJadavosertib(MK-1775)MTDPFSWEE1.PCMeUstaticruntreatednabpac1.itaxe1.gemdtabine(2)P1.IeebO.natpMUxc1.!/I1.133NCTO2194829gemcitabineRADSIASTAdvanced,any1.ineCYTO8511/11D1.1.sORR165NCnOw968MEK抑制剂RAS/RAF/MEK/ERK有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联反应与PC的发病机制密切相关，尤其是在含有RAS或BRAF突变的肿瘤中。Trametinib是一种口服的选择性丝裂原/细胞外信号相关激酶（MEK）1/2酪氮酸激酶抑制剂，在1期临床试验中，作为PC的单一疗法显示出适度的抗肿瘤活性。随后，在一项随机I1.期临床试验中，将其与吉西他滨的联合治疗
