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1、2024儿童侵袭性肺部真菌感染摘要近年来儿童侵袭性肺部真菌感染(invasivepulmonaryfungalinfectionsJPFIs)在易感人群中发病率逐年上升，病情危重且病死率高，提升临床医生对IPFIS的认识水平非常重要。该文就儿童IPFIs的流行病学、易感人群以及诊断治疗等方面研究进展进行论述，进一步提高临床医生对于儿童IPFIS的认识。侵袭性肺部真菌感染(invasivepulmonaryfungalinfections,IPFIs)是指真菌侵入气管、支气管和(或)肺组织引起的感染，不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部病变1oIPFIs在易感人群中发病率逐年上升，且具有高病死率，需
2、要引起J用临床医生高度重视。1流行病学IPFIS通常由吸入真菌泡子引起，较少的情况下，由血液感染蔓延到呼吸系统2090%的致命真菌病可以归为4个属：曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属、肺抱子菌属3o曲霉菌、隐球菌、肺泡子虫和地方性真菌是主要的肺部真菌病原体，可引起危及生命的肺部侵袭性感染40目前儿童IPFIs流行病学资料较少,而各个菌属在儿童IPFIs流行情况又有所不同5o曲霉菌属是儿童侵袭性霉菌病(invasivemycosisdiseases,IMDs)最常见的病原，占IMDs的40%,其次是毛霉属和镰刀菌属6;且在儿科病例中，约79.9%的侵袭性曲霉菌病(invasiveaspergillos
3、isfIA病例为侵袭性肺曲霉菌痼invasivepulmonaryaspergillosiszIPA),其中烟曲霉最为常见70目前研究发现IA儿童患者的平均年龄为9.9岁8I)另一项以白血病患儿为对象的研究表明IA在免疫抑制患儿中的发生率约0.4%,总体院内病死率为18%91流行病学资料显示侵袭性隐球菌病在免疫抑制儿童中仅有2%的发生率10,平均发病年龄为8.59岁，约18.94%的儿童呼吸系统受累11,其中新型隐球菌感染最为常见12肺泡子虫最常引起肺泡子虫肺炎(pneumocystiscariniipneumonia,PCP),儿童患者中位发病年龄为2.25.0岁1302020年研究报告显示
4、儿科PCP患者的病死率约为20%14o侵袭性念珠菌病(invasivecandidiasiszIC)在儿童以血流感染多见15-16,累及肺部非常少见，一项16年回顾性分析显示IC出现肺部播散占24%17;而儿童念珠菌肺炎的发生率仅为0.23%0.40%18,病原主要为白念珠菌和光滑念珠菌19o地方性真菌病指各个菌种具有独特的地理分布20o组织胞浆菌病在美国东部和整个拉丁美洲最为普遍，文献报道55.8%患儿累及肺部210芽泡菌病是北美的地方病,在儿童确诊病例中,累及肺部占80%90%22-23o马尔尼菲篮状菌感染主要发生在亚热带地区，中国广东、广西地区多见，可表现为全身播散性感染，累及呼吸系统占
5、到90%以上，目前报道总体病死率为36%50%24-2502易感人群诊断IPFIs需要考虑的一个关键因素是宿主免疫状态，特别是宿主对感染反应较弱的情况下。在儿童中JPFIs常常与出生免疫错误(inbornerrorsofimmunity,IEIs)相关，如IPA是慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)最常见的真菌感染，25%45%的CGD儿童在不同阶段发生IPA26-27o除此以外IPA还可发生在STAT3相关高IgE综合征(hyper-IgEsyndrome,HIES)、功能获得型(gain-of-functionzGOF)STAT1免疫缺陷、GATA
6、2缺乏等271与毛霉菌病病例相关的正IS包括CGD(尤其是在使用类固醇的情况下ISTATI-GOF、CARD9缺乏和GATA2缺乏27oPCP常见于严重联合免疫缺陷(severecombinedimmunodeficiencyzSCID)或严重CD4+T淋巴细胞减少症患儿280地方性真菌和隐球菌在有些IEIs易感性增加，如孟德尔分枝杆菌病易感性(Mendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease,MSMDGATA2缺乏、CD40配体缺乏以及STAT3-HIES27o在没有外源性免疫抑制的情况下，儿童发生IPFlS,首先需要怀疑是否存在IEIs,临床医生应
7、积极进行免疫功能的评估及基因检测以早期发现IEIso免疫抑制儿童同样是IPFIs的易感人群。据报道,急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)患儿侵袭性真菌感染发生率为3%5%6,29-300Kobayashi等31报道造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)患儿侵袭性真菌感染的累积发病率为6.9%,其中高达71.4%的侵袭性真菌感染表现为IPFIs,病死率为48.2%o除此以外，长期使用糖皮质激素治疗的患儿也是IPFIs的高危人群，有文献推荐2个月内使用0.3mg（kgd）超过3周的泼尼松（或等效其他种类糖皮
8、质激素）为IPFIs高危因素32o因此，密切监测免疫抑制儿童的肺部影像学及真菌指标，对于早期发现IPFIS改善患儿预后非常重要。小分子靶向生物制剂可干扰真菌的免疫监测，因此使用生物制剂的儿童成为了IPFIs新的高风险群体6z33o有病例报道TNF-H卬制齐IJ（英夫利昔单抗）治疗的患者中出现了PCP,也有研究证实使用英夫利昔单抗或阿达木单抗的患儿发生组织胞浆菌病的风险增高33o目前关于生物制剂引起儿童IPFIs的报道有限，未来应持续关注，为生物制剂的合理使用以及IPFIs的监测人群提供循证学依据。重症监护室（intensivecareunitJCU粕患儿是一个异质性的儿科群体,包括早产儿、长期
9、住院、频繁的侵入性操作以及导管和气管插管等异物的长期置入患儿，使得患儿发生IPFIs的风险明显增加340研究发现7型腺病毒所致的重症肺炎患儿易感IPA3502019新型冠状病毒感染患儿合并IPFIs的病例报道近年也逐渐增多,以IPA为主36-3703IPFlS的诊断进展IPFIs的诊断基于宿主因素，临床特征及真菌学病原证据。儿童IPFIs主要临床特征为发热、咳嗽、喘息等，不具有特异性，因此真菌学证据是确诊IPFIs的关键320研究表明早期获得病原证据及时给予抗真菌治疗，可明显降低病死率38o如短期无法获得真菌直接证据，可以通过影像学、血清学、分子学等其他检查结果来间接收集真菌致病的证据，同时结
10、合患儿的临床证据，如临床症状和宿主因素，综合判断是否疑诊为IPFIso影像学方面JPA患儿肺部影像学可表现为晕轮征和空气新月征39,而PCP表现为间质改变14,但IPFIs患儿的影像学改变常常不典型。血清学方法，对真菌抗原、代谢产物或宿主免疫系统产生的抗体在血清中进行检测,部分也可以在肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)中检测到，如非特异性的1,3-D-葡聚糖,念珠菌细胞壁成分Mannan抗体，曲霉菌细胞壁成分半孚麻(GM)的测定40o而基于PCR技术开发的分子学方法用于鉴别真菌，如探针qPCR40o二代测序是一种通过高通量技术大规模并行测序的方法，包括
11、全基因组测序(whole-genomesequencing,WGS)、靶向二代测序(targetednext-generationsequencing,tNGS)、宏基因组二代测序(metagenomicnext-generationsequencing,mNGS)41o近年来，二代测序已被证明对识别呼吸道感染病原体具有快速敏感的优势，因此可用于IPFIs病原的鉴定42o然而如何排除污染以及定植是未来亟待解决的问题。目前IPFIS诊断的金标准仍为呼吸道分泌物培养阳性和(或)病理发现真菌。其中通过支气管镜检查取得BALF进行检测在IPFIs的诊断和治疗中发挥了重要的作用43o真菌培养作为金标准，
12、可同时获得药敏结果，但缺点是培养时间长，敏感性低，且易受污染，容易对患儿的诊断和治疗造成延误40o对无菌部位组织进行病理学检查发现真菌对于真菌培养假阴性或不易培养的真菌非常有用。但病理学检测需要区分不同的物种，特别是几种在显微镜下外观相似的真菌40L因此需借助真菌鉴定技术，如念珠菌属菌种可采用显色培养基进行鉴定44;酵母样真菌可采用生化表型识别系统鉴定45;还有荧光原位杂交可用于快速鉴定真菌种类46L目前确诊IPFIs的手段越来越多，如怀疑有IPFIs,建议对患儿进行相应的检查，以便获得有效和可靠的病原诊断。4IPFIS的治疗进展真菌疾病流行病学的不断变化使得IPFIs的治疗难度加大，同时对抗
13、真菌药物在1周患者中的药代动力学、药效学、疗效和抗真菌药物安全性的了解有限，因此J用人群中IPFIs的治疗具有一定的挑战性。根据不同人群的适应证，可选择预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗以及靶向治疗方案50预防性治疗主要推荐用于早产儿471血液肿瘤患儿481骨髓抑制诱导治疗后的粒细胞减少症或移植物抗宿主病患儿49以及易感真菌的IEIs患儿27o而经验性抗真菌治疗主要针对血液肿瘤高危患儿以及重症高危人群出现不明原因发热伴中性粒细胞减少，或接受抗细菌治疗初始有效但3-7d后再次出现发热患儿50;出现持续不明原因发热,接受广谱抗菌药物治疗3-7d无效者；出现脓毒性休克和（或）多器官功能障碍等危及生命情
14、况者；有1个以上的消化道以外部位念珠菌定植的证据（如尿液，上、下呼吸道，皮肤皱褶，引流液和手术部位）或存在曲霉菌或毛霉菌感染高危因素者51o抢先治疗是指在免疫抑制患儿中监测到真菌细胞成分、基因和（或）肺部CT出现可疑真菌感染表现即开始抗真菌治疗，往往早于临床症状的出现52o在以上治疗的基础上，如获得证实的IPFIs真菌病原证据，则开始针对该病原的靶向治疗。目前用于治疗IPFlS儿科患者的全身性抗真菌药主要为3类药物多烯类,理类和棘白菌素类。两性霉素B为多烯类广谱抗真菌药物，对酵母和霉菌具有活性，目前以脂质制剂最常用于儿科患者53o嘤类中的伏立康嘤已成为儿童IPA的首选治疗药物,近年来研究证实泊
15、沙康理和艾沙康嘤的治疗相关不良事件更少54-55o棘白菌素类目前主要作为侵袭性念珠菌感染和念珠菌血症的一线治疗药物，但当IPA患儿存在嗖类和两性霉素B制剂使用禁忌时也可作为替代治疗药物56o目前正在临床试验中新型抗真菌药物，它们在儿童IPFIS的治疗中的作用仍有待确定57o5结语IPFIs的发病率逐年增加，且IPFIs的发生通常与高病死率有关，其诊断和治疗往往具有挑战性。此外，还有新出现危及生命的真菌感染如耳念珠菌,儿童真菌感染的流行病学正在发生变化。越来越多的免疫功能低下的儿童宿主处于感染危险之中，因此，临床医生需要重视这些危及生命的IPFIS感染，并能够早期识别诊断，给予积极的治疗，减少患儿的病死率。参考文献（略）
