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1、2024抗真菌耐药时代甲真菌病的管理与治疗甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌侵犯甲板和/或甲床所致的疾病。其中，由皮肤癣菌引起的甲真菌病通常称为甲癣，是最常见的致病菌。然而，真菌感染的治疗易产生耐药性，口服抗真菌药物如特比蔡芬的耐药性也越来越普遍。世界卫生组织已经将与系统性感染相关的耐药酵母菌和霉菌列为对公共卫生构成巨大威胁的真菌病原体。此外，越来越多的研究表明，毛癣菌属的抗真菌耐药性已经在全球范围内出现并传播。抗真菌耐药性在治疗甲真菌病和其他真菌感染中具有重要意义。耐药性会导致治疗效果不佳、患者依从性低、治疗时间延长，同时也会促进真菌耐药性的进一步增加。低依从性会导致病情频繁复
2、发，从而促使耐药真菌菌株的形成。抗真菌药物疗效的降低和病程延长为甲真菌病的致病真菌提供了广泛传播和入侵的机会。当真菌广泛产生耐药性,会增加感染率并可能引发全球性大流行。本综述回顾了毛癣菌属对口服抗真菌药物的耐药率，并探讨了抗真菌药物耐药性产生的原因及消除方法，同时还探讨了外用抗真菌药物在治疗甲真菌病中的作用。耐药性率现状伊曲康嘤和特比蔡芬分别于1992年和1996年在美国首次获批用于治疗甲真菌病，目前仍是甲真菌病和其他表皮真菌感染的一线口服治疗药物，而随后来自全球各地的关于毛癣菌属产生耐药性的报道越来越普遍。在全球各地的临床实践中，从患者标本中分离出耐药性菌株的概率却略有差异，比如特比蔡芬抗药
3、菌株的出现概率在德国可以达到45%,印度则在1472%之间，而在日本则为03.9%.具体而言，在印度，一种名为T.indotineae的真菌引起了对特比蔡芬高度不敏感的顽固体癣、股癣和面癣的流行。在欧洲、加拿大和中国的报告中，与前往南亚或中东国家移民有关的耐特比蔡芬病例也逐渐增多。然而，令人担忧的是,2022年世界卫生组织（WHO）发布的重点关注真菌病原体清单中并未包括皮肤癣菌。此外，由于耐药性监测报告的标准和方法并不统一，因此抗真菌耐药性的真实严重程度可能被低估。抗真菌药物耐药机制抗真菌药物的耐药性可以是原发性的，也可以是继发性的（图1）。图1抗真菌药物耐药机制微生物的耐药机制通常由于基因突
4、变或基因表达的改变，从而导致药物吸收减少、药物靶点结构改变、药物降解或细胞外流增加。皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌霉菌的抗真菌耐药机制已被广泛论述。简而言之，嗖类抗真菌药物（如伊曲康嘤）可以调控膜转运蛋白基因的过度表达，消耗真菌细胞膜完整性的重要调节因子麦角苗醇，引起药物细胞外排增加。此外，生物膜可由多种皮肤癣菌形成，其可能通过隔离抗真菌药物、降低药物在感染部位的有效浓度而促进耐药形成，同时生物膜可以延长真菌在抗真菌药物作用下的存活时间，为其他微生物耐药的发展提供了更多机会。除生物耐药性外，临床耐药性反映了患者-真菌-药物之间的相互作用，通过降低感染部位的药物浓度以及延长抗真菌药物的暴露时间等途
5、径促进抗真菌耐药的发生，从而影响治疗效果（图2）。Improper Diagnosis Improper Treatment, Improper treatment of a fungal infection allows infection to spread and symptoms to worsen, Treatment of a non-fungal condition with an antifungal exposes patient to adverse drug effects and may potentiate resistance in the patient micr
6、obiotaImmunocompromised StatusPharmacokinetics/PharmacodynamicsProlonged Treatment/ Poor AdherenceSite of InfectionToenail plate can restrict antifungals from reaching infection at adequate concentrationsHigh Fungal Burdenat Initiation ofTreatmentReduced responsivity to treatment; increased likelihd
7、 of invasive infectionDrug-drug interactions; systemic absorption/ metabolism; drug toxicity; adverse drug reactionsIncreased likelihood of relapse; development of microbiological resistanceExacerbated by delayed diagnosis or self- medicating with ineffective treatments图2临床耐药性因素以及对治疗甲真菌病的影响抗真菌药物管理抗真
8、菌药物监管的目标是在确保抗真菌治疗方案有效性的同时，最大限度提高患者的治疗效果，。它涉及抗真菌药物的使用、全球范围内的耐药性监测以及医生和患者个人的决策等方面（图3）。为了实现这一目标，在全球和国家层面上需要制定相关指南，改进流行病学监测，提高诊断能力和抗真菌药物的可用性。在医疗机构层面，可以通过处方限制、患者教育、合理使用抗菌素以及建立随访机制等方式来改善抗真菌药物的使用，并减少耐药性的发展。在侵袭性真菌感染的治疗中，抗真菌管理方案在减少抗真菌药物不当使用、降低成本、治疗耐药性以及提高患者护理质量方面取得了良好的效果，突出其在治疗甲真菌病和其他浅表真菌感染方面可能带来益处。Antibiogr
9、ams and regional epidemiology monitoringAppropriate antifungal treatment图3抗真菌管理要点医生可以通过直接镜检、聚合酶链反应（PCR）、抗原或抗体检测等方式进行确诊测试以明确诊断真菌感染。之后通过体外药敏试验可以确定抑制真菌生长所需的药物的最低抑制浓度（MlC）,并对患者进行随访，以监测和优化抗真菌药物的使用（表1）。当抗真菌药物治疗方案无效时，需考虑真菌的耐药性。表1真菌感染的检测诊断方法4出Cmdtr*w2pc5lowcotCndtrrmwMungrhimUwrrMoftahngMhmSpecincilvZSwMMhH
10、tyfcrdermatopbytoDotnotrquirtclquipmmtrAMntOtMrCuMwremK/ReuvediyvwevksforfurtaiCfOWthDwtXXLabourintemComlMrWQMKiceAnJfy%ItKRequdrv*4opwntofIibrwyoffreiU11C9CQrrfeninCmutMinMHtgherCQStthanCOfWenttoralKRPCR-badIniCfr”NXRMlucdrkkofcortcmZtion抗真菌药物管理随着皮肤癣菌对口服抗真菌药物的耐药率增加，外用抗真菌药物在甲真菌病治疗中的作用非常重要。美国食品药品监督管理
11、局（FDA）批准3种外用抗真菌药物用于治疗甲真菌病：8%环口比酮甲涂剂、10%艾氟康嘤溶液以及5%tavaborole溶液。由于局部用药不受全身代谢或其他组织吸收的影响，因此可以降低耐药性菌株出现的风险。止匕外，由于FDA批准的任何外用抗真菌药物均未见药物间相互作用的报告，因此，合并用药是可行的，甚至利用不同途径或作用机制的疗法可以进一步甲真菌病的疗效、减少原发性抗真菌耐药引起的治疗失败并限制继发性抗真菌耐药性的发展（图4）。外用抗真菌药物安全性问题较少，没有其局部和全身性严重不良事件的报告较少。Multiple mechanisms of actionMultiple routes of a
12、ctionPotential drug synergyCOMBINATIONTHERAPYFeweradverseeventsGreater efficacyLnwer overalldrug exposureLoweroverallcost oftreatmentDecreasedrisk ofantifungalresistanceImprovedadherence图4联合疗法对抗抗真菌抗药性结语皮肤癣菌抗真菌耐药性的增加和传播严重影响甲真菌病和其他浅部真菌感染的治疗。抗真菌药物疗效的降低增加了治疗的难度和成本，并可能导致表皮感染扩散为侵袭性感染。鉴于可用的治疗方案有限，需要采取适当的抗真菌管理措施，以减少难治性或无法治疗的真菌感染流行可能性。与此同时，需要更多的真实世界长期数据来评估单独或联用外用抗真菌药物在减轻甲真菌病治疗中抗真菌耐药性的作用。参考文献GuptaAK,日ewskiB,JosephWSxetal.Treatmentofonychomycosisinaneraofantifungalresistance:Roleforantifungalstewardshipandtopicalantifungalagents.Mycoses.2024;67(1):e13683.doi:10.1111myc.13683
