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1、2024肿瘤微环境在肿瘤耐药中的作用化疗是肿瘤的主要治疗方法之一，但随着肿瘤耐药率的上升，化疗疗效渐渐不尽人意。耐药的发生不仅与肿瘤细胞的异质性相关，还与肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)有关。TME中的各组分可通过相互作用改变肿瘤内环境，从而促进肿瘤抗药性的形成。TME可分为细胞成分和非细胞成分，细胞成分包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)肿瘤相关成纤维细胞(carcinoma-associatedfibroblast,CAF)、间质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)等；非细胞成分如细胞外基质
2、(extracellularmatrix,ECM)缺氧和酸化等。现就TME在肿瘤耐药中的作用作一综述。1 TME中间质细胞介导肿瘤耐药1.1 TAM巨噬细胞根据所处微环境的不同，可分为Ml型和M2型。Ml型主要由Thl细胞诱导产生，分泌促炎因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1IL-12肿瘤坏死因子以及CC趋化因子配体chemokine(C-Cmotif)ligand,CCL,参与炎症反应和抗肿瘤过程；M2型主要由Th2细胞诱导产生，参与创伤愈合和过敏反应，并表现出促肿瘤活性，能够下调免疫刺激因子IL-12,上调免疫抑制因子IL-IO121OTAM是指浸润在TME的巨噬细胞，可在
3、肿瘤细胞、成纤维细胞等产生的CCL2和CCL5的作用下被募集到肿瘤局部。TAM作为TME细胞成分的关键成员之一，在肿瘤耐药环节中发挥不可或缺的作用。在乳腺癌小鼠模型中,TAM能够分泌组织蛋白酶B和S介导乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药；在结直肠癌小鼠模型中，TAM通过释放IL-6激活IL-6R/STAT3通路介导肿瘤对5氟尿嗑啜(5-fluorouracil,5-FU)的耐药。此外，TAM还可调节药物向肿瘤细胞的传递。Nakasone等采用多柔比星对乳腺癌小鼠进行治疗，发现多柔比星可诱导肿瘤细胞招募TAM分泌基质金属蛋白酶-9、降低脉管系统渗漏，从而削弱多柔比星的传递IL10可激活STAT3增强B淋巴
4、细胞瘤-2基因(B-CeIllymphoma-2,Bcl2)的表达，且与肿瘤不良预后相关，TAM可通过IL-IOSTAT3Bcl2信号通路诱导耐药。另外，胞甘脱氨酶基因作为耐药基因，可表达一种代谢吉西他滨的酶，使其变为非活性形式，吉西他滨耐药的部分原因是TAM上调了胞昔脱氨酶的表达。1.2 CAF在肿瘤中，持续的慢性炎症使成纤维细胞长期处于激活状态，形成致密的纤维间质包绕瘤块。这些在TME中被激活的成纤维细胞表现出与肌纤维母细胞相似的特征，通常被称为CAFoCAF特异性表达平滑肌肌动蛋白和IL-6。DuFort等0】研究显示在胰腺癌中，CAF分泌透明质酸可在肿瘤细胞间形成过高的间隙压力，导致供
5、应肿瘤的血管被破坏，进而削弱了药物的传递，促进肿瘤耐药；Qiao等皿发现CAF分泌的IL6一方面能够激活STAT3NF-B信号通路，上调食管鳞状细胞癌细胞中CXC结构趋化因子受体7的表达，协助肿瘤细胞抵抗顺伯和5-FU;另一方面IL-6通过诱导上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)促进肿瘤转移与耐药。还有研究发现CAF分泌的转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-B)也可诱导食管鳞状细胞癌细胞对钳类、紫杉醇类和5-FU产生耐药1。CAF还能与TAM协同发挥抗化疗药物的作用Ireland等凹的研究显示，CAF和
6、TAM都是胰岛素样生长因子-1/2的主要来源，而胰岛素样生长因子参与介导胰腺癌、乳腺癌对吉西他滨和紫杉醇的耐药。1.3 MSCMSC可从许多组织中分离出来，能够分化为成纤维细胞、脂肪细胞和成骨细胞等。由于能分泌各种旁分泌因子如细胞黏附分子、生长因子和免疫调节分子等，MSC在组织修复中起重要作用“支在肿瘤中被招募的MSC称为肿瘤相关MSC(tumor-associatedMSC,TA-MSC)oTA-MSC可通过分泌保护性细胞因子，甚至产生基因突变或改变转录表达来协助肿瘤抵抗化疗药物I。靶向甲基化TA-MSC的两种肿瘤抑制基因RasFlA和HICl的启动子可使TA-MSC向肿瘤启动细胞转化，以不
7、依赖锚定的方式生长形成肿瘤,对顺伯表现出更强的耐药性“61；TA-MSC能够通过基质细胞衍生因子lCXCR4信号通路保护卵巢癌细胞免受高温诱导的细胞凋亡2；TA-MSC还可促进胃癌耐药，其机制可能是TA-MSC分泌TGF-l并激活SMAD2/3,诱导胃癌细胞表达长非编码RNA与结肠癌-1转移相关反义RNA,两者通过拮抗miR-145-5p促进胃癌产生依赖脂肪酸氧化的耐药性”引。2 TME中非细胞成分介导肿瘤耐药2.1 ECMECM是TME重要的非细胞成分，在维持组织结构和功能中起关键作用“91ECM作为肿瘤的物理屏障,可溶解药物或延缓药物的递送;ECM重构失调可导致肿瘤细胞逃避凋亡、肿瘤干细胞
8、(CarICerstemcell,CSe)异质性增强和组织极性破坏；ECM还可通过激活生存相关通路促进肿瘤耐药，包括磷脂酰肌醇3-激蒯PhoSPhatidylinOSitol3-kinase,PI3K)/蛋白激SlB(ProteinkinaseB,Akt)和丝裂原活化蛋白激醐(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)等侬)。2.1.1 胶原蛋白胶原蛋白是ECM中含量最丰富的蛋白。肿瘤组织内胶原蛋白的含量和结构分布间接影响药物的疗效。I型和N型胶原蛋白可通过与整合素的相互作用促进肿瘤细胞耐药，其中I型胶原蛋白可促进肝癌细胞MAPK的活化，并通过激活Akt和丙酮酸脱
9、氢酶激酣1促进卵巢癌细胞耐药.LXIal型胶原蛋白在耐顺钳的卵巢癌细胞中过表达，与肿瘤的进展和低生存率有关侬1；在乳腺癌细胞中，胶原蛋白通过cJun氨基末端激能引起的黏附反应促使细胞增殖，胶原蛋白沉积可引起ECM刚度增加、PI3K活性增强123L此外，在胰腺癌细胞中，I型胶原蛋白与al5或a2l整合蛋白之间的相互作用可破坏上皮钙黏素复合物，从而扰乱上皮钙黏素介导的细胞间接触，促进肿瘤细胞增殖31；在肺癌中，I型胶原蛋白可通过结合整合素促进TGF-3自分泌信号,从而促进EMT进程125L2.1.2 层粘连蛋白层粘连蛋白(Iaminin,LN)是基底膜中ECM的一个主要家族，在肿瘤的侵袭中起关键作
10、用。LN-332是由p3、a3和2链组成的异源三聚体，是细胞黏附和肿瘤转移的关键因素之一。LN332参与CSC的自我更新，并与多种化疗药物的耐药有关。实验表明，LN-332可保护肝癌细胞在暴露于索拉非尼的环境中继续增殖；LN-332可结合Q3l整合素受体，在耐吉非替尼的肝癌细胞中高表达31。此外，该家族中的LN-l在紫杉醇耐药细胞株内表达增强；LN-3高表达提示结直肠癌预后差，并可引起肿瘤对5-FU的耐药127LLN与整合素相互作用促进肿瘤耐药的机制是激活了一系列肿瘤相关信号通路，例如在乳腺癌中，LN-I通过作用于04整合素激活NF-KB通路，而LN5可结合q331整合素促进MAPK通路12%
11、此外，LN能够保护胰腺癌细胞免受吉西他滨诱导的细胞凋亡和细胞毒性，其机制是LN可激活局灶性黏附激酶，而该激醐本身是吉西他滨耐药诱导细胞凋亡的结果口引。2.2 缺氧大多数肿瘤都处于低氧微环境，可影响化疗的疗效。缺氧主要通过缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)激活下游基因靶点。HIF由HIF-Q和HIF-B两个亚基组成,其中HIF-Q是活性亚基,而HIF-B对氧浓度变化不敏感133。缺氧诱发糖酵解使得乳酸增加，引起细胞外PH值降低。这种酸性环境可导致药物产生静电，限制它们通过疏水性质膜的能力。在细胞内，缺氧会影响I期药物代谢酶的活性，如急性缺氧促进MAPK激活细胞色
12、素P450亚型CYP3A6,加快药物代谢囚L此外，缺氧可以调节药物转运体的活性，促进药物的外排。在结肠癌细胞株中，HIF-的反应元件在编码P-糖蛋白的基因启动子中发挥作用，证实缺氧可诱导药物转运蛋白含量上调5L缺氧可减缓肿瘤细胞的增殖，但不会完全阻止肿瘤细胞的增殖。由于许多化疗药物以高度增殖的细胞为靶点，因此在缺氧状态下药物疗效可能会降低13司。另外，在胆管癌细胞中，缺氧可促进前胶原赖氨酸2-酮戊二酸5一双加氧酶的表达，该酣作为一种胶原修饰酶，可促进EMT进程导致吉西他滨耐药缺氧还可调控多种促肿瘤存活和耐药的信号通路，如HIF-Cl激活NF-KB通路可降低胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性；缺氧还可
13、通过PI3K、NF-KB和Wnt等信号通路促进CSC的自我更新13叫3结语未来肿瘤治疗的成功部分取决于识别化疗耐药机制的能力。TME作为肿瘤细胞赖以生存的外部“土壤”，是许多抗肿瘤药物作用的靶点，如使用集落刺激因子受体抗体耗尽TAM开发缺氧条件下保持活性的药物、抑制P-糖蛋白的表达等。然而,针对TME的治疗逐渐出现耐药的趋势。TME中的细胞成分与非细胞成分相互协同，形成复杂的保护和修复体系，有利于受损的肿瘤细胞改变原有的生物学特性，从而抵抗单靶向药物。因此，阐明肿瘤细胞与TME相互作用的分子机制、研制多靶点的药物、优化化疗方案将是未来肿瘤治疗的热点。参考文献IIjGordonS,Pluddem
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