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1、最新：新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023）牛奶蛋白过敏（CMPA）是一个重要的公共卫生问题，给患儿和家庭带来了重大的经济、营养和生活质量负担，影响儿童的早期健康，其临床表现缺乏特异症状及体征，严重程度不一，可累及皮肤、消化、呼吸等多个系统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、败血、喂养不耐受等混淆。中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织制订新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023）,旨在对新生儿CMPA的临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗与预防给予相应的推荐意见。新生儿CMPA推荐意见（一）新生儿CMPA症状识别推荐意见1:新生儿CMPA主要为非IgE介导类
2、型，其临床表现多样且无特异性，多以血便起病，也有呕吐、腹胀、腹泻等症状，应及时识别并判断病情轻重，以便进一步管理和治疗。新生儿CMPA的主要类型为非IgE介导,通常发生在摄入过敏原2h后,一般为672h,为迟发型过敏反应。临床症状多样，常累及多个系统，可表现为食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导性肠病和Heiner综合征等。最常见的类型是食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎，目前虽未见新生儿期发生食物蛋白诱导性肠病的报道，但早产是其高危因素之一。IgE介导的CMPA在新生儿期极为罕见，仅有个案报道，表现为尊麻疹和过敏性休克；IgE和（或）非IgE共同介导的CM
3、PA在新生儿时期仅有特应性皮炎,可表现为非湿疹样表现、独立的湿疹样表现及混合型表现且不只局限于皮肤症状。1.食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎为远端结肠对食物蛋白的炎症反应，由炎症细胞浸润造成肠上皮细胞的破坏。通常见于足月儿，多于出生后26周时出现症状，母乳喂养者平均发病时间晚于配方喂养者。患儿一般状态良好，首发症状为血便，特征性表现为粪便中带新鲜血丝、血点或血性黏液，亦可出现呕吐、腹胀、腹泻等。食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎多于婴儿期后期自行缓解，严重贫血及生长受限相对少见，但可能出现由长期慢性出血导致的轻度贫血。2.食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征：由食物抗原特异性T细胞活化增强所致，活化的T细
4、胞分泌细胞因子，破坏肠道屏障，进一步增加对抗原的暴露，典型症状为急性食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征反应。患儿通常在接触变应原后14h内出现反复呕吐、嗜睡和苍白，同时伴随脱水或腹泻，腹泻呈水样便（偶尔为黏液血便），部分患儿出现低血压，严重者可出现低体温、代谢性酸中毒等。长期持续暴露于变应原导致的慢性食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征表现为慢性腹泻、生长受限以及中到重度的频繁呕吐。患儿若全身症状重且发生严重血便、腹胀等消化道症状，需要与败血症或NEC等疾病进行鉴别。3.Heiner综合征：较为罕见，表现为食物过敏导致的反复肺部浸润、生长受限、含铁血黄素沉着和贫血，Ortega-Espinosa等报道1
5、例以呕血为主要症状的1月龄患儿，在规避牛奶蛋白后症状明显好转。推荐意见2:鉴于早产儿消化系统和免疫系统尚未发育完善，与足月儿相比，多数情况下早产儿发生CMPA时间更晚,症状更复杂，病情更严重,更易发生食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征应重视与NEC等疾病鉴别。Miyazawa等和Morita等发现，在多个新生儿重症监护病房中，CMPA病例中低出生体重儿占41%,表明早产儿CMPA发病率并不低且与足月儿发生CMPA的高危时间不同，足月儿发病中位年龄为3.5d,而早产儿为23do另外，出生体重越低的患儿，发病时间越晚。造成这种情况的主要原因有两个方面：一是喂养不当、肠道缺血等因素导致不成熟的肠上皮损伤
6、；二是食物过敏所需的Th-2型免疫反应在早产儿校正胎龄30-32周才发育成熟，但也有早产儿出现早发型CMPA的个案报道。这可能与羊水中的牛奶蛋白抗原穿过胎盘引起胎儿宫内致敏有关。足月儿和早产儿发生CMPA多为非IgE介导，但两者的临床表现和严重程度有所差异。足月儿通常表现为食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎，其临床表现较为单一，可能仅为血便，也可能伴全身症状，Siu等报道了1例出生胎龄37周足月儿于13日龄出现严重腹泻、酸中毒及休克等症状。早产儿的临床症状则不典型，单纯为血便较少，更可能表现为食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征，病情较为严重，甚至可能出现类似于NEC、败血症或休克的症状。(二)新生儿C
7、MPA诊断与鉴别推荐意见3多种婴幼儿CMPA的筛查和诊断方法如外周血嗜酸性粒细胞、过敏原皮肤点刺试验、血清IgE检测等，由于局限性不能广泛应用于新生儿。新生儿期CMPA主要依靠过敏高危因素、临床症状与摄食关系、诊断性回避试验效果以及排除其他相关疾病进行综合分析诊断，应根据临床严重程度采取有区别的诊断流程。1 .诊断性回避试验：当患儿出现疑似CMPA症状时，若母乳喂养则母亲回避含牛奶蛋白的食物，若牛奶配方喂养则根据病情严重程度选择深度水解配方extensivelyhydrolyzedformula,eHF威氨基酸配方(aminoacidformula,AAF)回避，CMPA新生儿的临床症状通常在
8、回避后34d明显缓解，24周消失。重度CMPA患儿直接选择AAF诊断性回避，但考虑到轻中度CMPA的婴儿仍然存在一定比例对eHF不耐受，而AAF是无敏配方，也可以在诊断性食物回避期间考虑直接使用AAF替代。2 .口服食物激发(oralfoodchallenge,OFC)试验:双盲、安慰剂对照的OFC测试是诊断CMPA的金标准。对于轻中度的CMPA患儿可以考虑OFCo但新生儿CMPA主要为非IgE介导的迟发型过敏反应，采用OFC试验诊断时可能遗漏症状导致误诊、漏诊；另一方面由于费时、费力、家长依从性差且存在使新生JL病情恶化的潜在风险，新生儿不常规应用，尤其应避免用于基础状态差的新生儿和肠道及免
9、疫系统发育不成熟的早产儿。3 .腹部超声：虽然超声的无创性与简便性可辅助新生儿CMPA与NEC进行鉴别诊断，但新生儿非IgE介导的CMPA腹部超声表现与NEC腹部超声表现有重叠，如肠壁增厚、肠系膜增厚、腹腔积液、肠蠕动异常等，还可出现肠管扩张、门静脉积气等严重表现。Guo等发现CMPA的超声表现为病变区肠管蠕动消失，病变区以外的肠段蠕动正常甚至增强，而NEC患儿病变部位外的肠段蠕动亦有减弱，甚至表现为全腹部的肠动力减弱或消失，动态监测CMPA患儿在禁食或食物回避后恢复较快。由于超声诊断具有主观性，其对CMPA的诊断仍需有经验的医生结合临床识别。推荐意见4:新生儿CMPA以消化系统症状为主要临床
10、表现，通常表现为血便、腹胀、呕吐等，需与NEC、感染性肠炎、胃肠道畸形、乳糖不耐受、胃食管反流病、其他直肠及肛门出血性疾病相鉴别。1.NEC:食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征在急性期与NEC相似，故诊断食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征需首先排除NECo若患儿有过敏性疾病家族史、牛奶蛋白摄入史且回避牛奶蛋白症状得到缓解，均提示CMPA可能。同时，还需结合临床特征、辅助检查等进行鉴别。在临床症状方面，食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎是自限性疾病，一般状态往往良好，可出现血便和腹胀，而NEC全身症状更重,可出现活动减少、反复呕吐、皮肤苍白、休克以及水样或血性腹泻等严重表现，体格检查有腹膜炎体征；实验室检查
11、方面，NEC患儿一般出现白细胞比例减少或血小板减少及急性炎症因子升高，而CMPA患儿嗜酸性粒细胞以及血小板计数升高；影像学方面，二者均会出现肠壁积气，但NEC会出现肠梗阻、肠穿孔等严重表现，这种差异在足月儿中较为明显，但在早产儿中差异不大，可能导致误诊。国内外学者探讨用腹部超声鉴别二者，发现早产儿食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征及NEC可出现肠壁积气、门静脉积气改变，但NEC时会出现弥漫性的肠道蠕动变弱或消失，而CMPA仅累及局部肠神，受累肠道以外的肠道可表现为蠕动正常甚至增加。禁食或食物回避后，CMPA患儿肠壁积气、门脉积气、肠蠕动恢复较快。2 .感染性肠炎：新生儿尤其是足月儿CMPA需与感染
12、性肠炎鉴别。在临床症状方面，感染性肠炎患儿常出现发热和腹泻，病原学可能为细菌、病毒或真菌。病毒感染多为水样腹泻，细菌感染多为脓或脓血便。CMPAT殳不发热，牛奶蛋白致敏史也有助于鉴别诊断。实验室检查方面，感染性肠炎患儿白细胞可升高或明显降低，CMPA患儿白细胞多正常或轻度升高；粪常规及细菌培养或病毒分离也有助于区分二者。3 .胃肠道畸形：对于出现严重血便或腹胀及喂养不耐受的患儿，应与新生儿期出现的消化道畸形如肠套叠、肠旋转不良、肠扭转、肠闭锁、先天性巨结肠等相鉴别，后者腹部X线、消化道造影或胃肠道超声可见到相应形态及结构异常。4 .其他引起肠道出血性疾病：根据出血的程度可进行鉴别诊断。严重的出
13、血除外科疾病外，注意排除凝血障碍和血小板减低症等；轻度至中度出血注意排除肛门局部皮炎、肛裂或局部感染。例如，新生儿肛裂患者常合并便秘，查体可见肛周皮损。5 .乳糖不耐受：是由乳糖酶绝对或相对缺乏导致的疾病，其特点是摄入乳糖后出现以腹泻为主的消化道症状，而超早产儿更多表现为腹胀。腹泻性质多为黄绿色的稀水样糊状便，有酸臭味。学廉不耐受与CMPA临床表现相似，部分患儿可能混合发病。由于母乳中乳糖含量明显高于牛乳，乳糖不耐受在母乳喂养者中更常见。通过粪便还原糖测定及无乳糖配方试验性治疗等可鉴别。6 .胃食管反流病：非IgE介导的CMPA可能出现类似胃食管反流症状，但是新生儿进行上消化道内镜、食管下括约
14、肌压力测定、食管PH值监测以及OFC试验都较为困难,使得CMPA与胃食管反流病不易鉴别。内镜检查、食管测压和PH监测结果正常也无法完全排除非糜烂性胃食管反流病。建议在排除器质性疾病及其他严重疾病的前提下，常规治疗无效时先进行诊断性饮食回避试验及OFC试验。在此过程中实时评估CMPA风险，若症状不改善可进一步行内镜检查，结果阳性或反流症状持续时进行抗酸治疗。（三）新生儿CMPA饮食管理推荐意见5:母乳喂养新生儿发生牛奶蛋白过敏时建议继续母乳喂养，母亲严格回避含牛奶食品，并补充钙及维生素D制剂，如果出现严重过敏症状，选择AAF或eHF喂养。对于考虑CMPA的新生儿，应当鼓励继续母乳喂养，同时母亲需
15、回避含牛奶蛋白的食物24周。若因各种原因无法完全纯母乳喂养需混合喂养时，建议临床症状不重的CMPA患儿可选择PHF或eHF喂养。但当患儿出现以下情况时需暂停母乳，选择AAF替代喂养：（1）严重过敏症状，如严重的特应性皮炎，过敏性肠炎合并生长迟缓和（或）低蛋白血症和（或）严重贫血,嗜酸性粒细胞性食管炎等2周亲严格回避饮食或母乳与eHF混合喂养2周后，患儿症状无明显改善；（3）母亲饮食回避后严重影响母亲身心健康。既往国际推荐在母乳回避饮食无效时首选eHF替代喂养。然而，最新研究发现，在纯母乳喂养婴儿出现过敏症状时，eHF仍不能耐受,AAF总体获益可能优于eHFo对于上述情况暂停母乳喂养，母亲回避含
16、牛奶食物24周后可再次母乳喂养。但如果过敏症状仍然复发，应考虑继续采用低敏配方替代喂养。如果母亲回避饮食后患J施状改善，可在母亲每周的饮食中重新引入牛奶食物。如果症状未再出现,母亲则可停止饮食回避,如果症状再次出现，则应在哺乳期间持续饮食回避。母亲长期回避饮食情况下，建议母亲同时补充钙剂及维生素D制剂。推荐意见6:配方喂养新生儿发生牛奶蛋白过敏时推荐采用eHF或AAF喂养。配方喂养新生儿发生CMPA时,国际指南建议轻至中度临床表现的患儿首选eHF替代喂养。然而，在以下情况，可能需考虑更换为AAF喂养:（1）eHF治疗不耐受、24周症状无好转;（2）患儿出现严重过敏症状，如严重的特应性皮炎、过敏性肠炎合并生长迟缓和（或）低蛋白血症和（或）严重贫血、嗜酸性粒细胞性食管炎等；（3）母亲及家人极其焦虑无法接受任何潜在的过敏风险。研究显示，eHF喂养时仍有2%10%非重症患儿可能无法耐受，需更换为AAF喂养,另有研究报道，对于eHF不耐受的患
