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1、胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的研究进展2024摘要胰腺神经内分泌肿瘤近年来发病率呈逐年上升趋势，手术为主的综合治疗可使患者获得良好远期预后，但其根治性切除术后仍有复发风险，且复发意味着更差的预后。本文综述胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的现状，从人口学特征、肿瘤学特征、血液循环标志物、影像与放射学特征、肿瘤免疫微环境与分子组学六方面总结复发高危因素，对现有的复发预测模型进行归纳和评价，并进一步探索随访与辅助治疗策略。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasmszGEP-NENs)是一组起源于胃肠和胰腺的异质性肿瘤，
2、具有神经元表型和分泌神经肽和激素的能力，近年来发病率呈逐年上升趋势1其中,胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasms/tumorsPNETS发病率在欧美人群GEP-NENS中排名第三，且19732012年发病率升高4.6倍(每年0.18/10万增加到0.82/10万I2,而在基于中国人群的回顾性研究中PNETs发病率占首位31.5%)30根据2019版WHO胰腺肿瘤分类,NENs分为何G1lKi-6720%)3个级别4o2020年中国PNETs诊疗指南指出以手术为主的综合治疗可使患者获得良好远期预后，但PNETS根治性切除术后仍有复发风险，且复发意味
3、着更差的预后。本文综述PNETS根治性切除术后复发的最新研究进展。一、PNETS根治性切除术后复发的现况目前，主要针对PNETS根治性切除术后复发的研究相对较少，且存在下述问题：不同国家和机构报告的不同原发部位发病率及术前术后辅助治疗存在显著异质性；早期对肿瘤认识不足，家族性综合征患者纳入存在不一致性；文献多为回顾性研究，对于复发的诊断和随访具有异质性且缺乏详细的病理数据，尤其是Ki-67指数和淋巴结状态。1.i等5Meta分析后得出高分化PNETs根治性切除术后综合复发率为13%,而AndreaSi等6则单独分析非功能性PNETs为21%Singh等7分析了19942012年之间936例GE
4、P-NENs患者临床数据，中位随访时间46.8个月,发现PNETS初次手术后复发率高于小肠和其他部位，3、5、10年复发率分别为26.5%、39.6%、57%oDong等8分析了1997至2016年间1020例接受PNETs手术切除的患者,154例(15.1%)在中位随访34.7个月后出现复发，肝脏和残余胰腺是最常见的复发部位，其他复发部位包括远处淋巴结、腹膜、肺、腹膜后等，且复发高峰位于术后2年内。Lamarca等9回顾文献后考虑到晚期主要存在肝脏转移复发的风险，建议PNETs长期随访10年以上。二、PNETS根治性切除术后复发的高危因素1.人口学特征：高龄已被证明在很多肿瘤中是较差生存时间
5、和疾病进展时间的有力预测因素，Chouliaras等10表明年龄（P=0.002）是复发的预测因子，但更多文献未见年龄与复发差异有统计学意义。DeRycke等11研究表明0（RhD+）型血患者在PNETs根治性切除后复发风险可能降低考虑与ABO糖基转移酶或糖基化模式及其组织炎症状态TNFa）/细胞间黏附（ICAM1）的改变相关，但其确切的潜在机制尚未得到充分研究。代谢综合征通常定义为肥胖、血压升高、血糖升高和血脂异常，Awwad等12发现初步根治性切除后，代谢综合征不影响复发风险，但与早期复发和复发后更差的预后相关。而在另一些研究中，术前血糖5.6mmolL13,以及术后糖尿病新发或恶化被认为
6、与复发风险增加独立相关，但使用二甲双服可降彳氐复发风险1402.肿瘤学特征:PNETS多为散发性但也存在遗传性肿瘤易感综合征患者，包括多发性内分泌肿瘤1型（MEN11vonHippel-Lindau病（VHLI1型神经纤维瘤病（NF1）和结节性硬化症（TSC）,Gudmundsdottir等15认为其与增加的复发风险无关。PNETS按照是否分泌激素分为功能性（F-PNET）与非功能性（NF-PNET）两大类，最常见的功能性PNETs是胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等。功能状态是PNETS的一个有利特征，仅有4%的病例被报道复发，F-PNET由于分泌激素而在早期被诊断,其预后仍主要受W瘤分级和
7、病理特征驱动161在NF-PNET中，通常由检查意外发现，但若出现症状（黄疸、疼痛、出血），则可能意味着更大的肿瘤（20mmI更高的分级（G2及以上或Ki-675%更频繁的淋巴血管和周围神经浸润，而这些特征被认为预示着更差的无复发生存期（RFS）6,17,18,19o除此之外，淋巴结转移与淋巴结比率是PNETS根治性手术后复发的独立预测因子19,20,无转移、13个、4个或更多阳性淋巴结3年RFS率分别为89%、83%、75%,且识别阳性淋巴结的概率与检查淋巴结的数量有关（建议检查至少13个）21o其他可能增加复发风险的因素包括：切缘阳性9L主胰管扩张22、胰胆管梗阻23L邻近器官侵袭241存
8、在坏死21L肿瘤沉积物25等，这些因素还有待进一步研究。近年来还有学者联合肿瘤宏观生长模式（膨胀/浸润）和显微镜下肿瘤边界状态（推挤/浸润），发现具有浸润/浸润状态的PNETs患者的总生存期（OS）和RFS显著缩短26o3.血液循环标志物：目前，PNETs尚无特异血清学预后标志物，以前的研究表明了嗜铝粒蛋白A（CgA）的潜力，Shanahan等27研究发现根治性切除PNETs的患者中，术前CgA水平升高与无病生存期（DFS）和OS呈负相关并且是DFS的唯一独立预测因子但其有效性还有待深究。近年来有人基于血清mRNA特征进行基因表达检测（NETeSt）,Modlin等28证明NETest比CgA
9、确定进展性疾病性能更佳（95%比57%）,成像一致性更高（91%比46%）,且术后的复发阳性预测率更高（94%比11%）,在进一步研究中，证明升高的术后第30天（POD30）NETest预测复发的准确率为94%,且术后POD30NETeSt随访分层可降低42%的成本29o另外外周炎性血液标志物可反映全身炎症反应，且在促进许多恶性肿瘤的肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，主要包括C反应蛋白（CRP）301淋巴细胞与单核细胞的比率（LMR）31、Y-谷氨酰转移酶与淋巴细胞比值指数(GLRI)32L血清碱性磷酸酶与白蛋白比率(APAR)33等，研究表明这些参数可一定程度预测PNETs根治性术后的复发。4.
10、影像与放射学特征：随着影像学技术的发展，PNETS术前评估更加细致而全面，主要包括CT、MRI及氟-18标记氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDGPET/CT)等。Okabe等34定义了不规则形状和(或)增强的肿瘤，发现其与同步肝转移、淋巴结转移、病理性包膜浸润、更大的肿瘤大小、更高分期和分级相关，使肿瘤复发风险增加(HR=13.6Han等35通过术前MRI发现门静脉和肠系膜上静脉的侵袭与1年复发显著相关，肿瘤大小、门静脉期寄氐增强、血管侵犯和胰胆管扩张亦可用于预测PNETs手术后的复发和不良DFSoHan等35进一步将门静脉侵犯分类，再次证实其可能是术后复发的预测因
11、子。Matsumoto等36研究认为18F-FDGPET/CT的SVmax2.0可能与更高的PNETs恶性潜能相关。近年来也有学者结合影像学研究表明肿瘤生长率TGR3m0.8的患者无进展生存时间PFS屈短HR=2.13),12个月时的进展风险更高37o随着影像学技术的不断提升，影像组学将在疾病预后预测中发挥重要作用。5 .肿瘤免疫微环境：PNETS中免疫细胞的浸润似乎高于中肠NETs,这可能是由于Pan-NETs的突变负担较高38oWei等39筛选出包括T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和肥大细胞等在内的六个免疫特征(CcLl9、IL-16.CD163、IRF4、CD8PT和CD8IT)创建了PN
12、ETs的Immunoscore(ISpnet)系统，并根据其表达水平的回归系数计算每例患者的免疫特征，根据截断值2.14将患者分为高风险和低风险，低风险患者的5年RFS更长(HR=O.061,P0.0001),预后更好。Zhang等40研究了三级淋巴结构(tertiaryIymphoidstructures,TLS),主要由具有生发中心的B淋巴滤泡和具有树突状细胞的T细胞区组成,研究发现TLS的存在与较长的RFS和OS相关,是根治性切除后的G1G2NF-PNET的独立预测因子。他们的研究41还发现高瘤内肿瘤浸润性中性粒细胞(TIN)、总肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和瘤周CD4+T细胞浸润与较短的
13、RFS相关,而高瘤内CD8+T细胞浸润与延长的RFS相关，Xu等42也得出类似的结论，他们还发现中性粒细胞或巨噬细胞细胞外陷阱(extracellulartrap,ET)的形成与较差的RFS相关。6 .分子组学：分子技术的进步已经为PNETS确定了潜在的预后生物标志物。全转录组和表观基因组研究发现转录因子aristaless相关同源框基因(ARX)的阳性表达和胰腺十二指肠同源框1(PDX1)阴性表达可以作为根治性术后预测复发转移的标志物zPDX1表达通常与惰性临床行为相关，而ARX的表达与侵袭性过程相关43oa-地中海贫血/智力迟钝X连锁(ATRX)/死亡域相关蛋白(DAXX)丢失和端粒的替代
14、延长(ALT)阳性与术后复发转移和不良预后相关ATRX/DAXX阴性和ALT阳性NF-PNET患者与野生型相比,5年RFS率分别为40%比85%和42%比86%440全基因组测序发现突变谱和拷贝数变异(copy-numbervariation,CNV)模式可分为扩增、中性拷贝、缺失，胰岛素瘤具有扩增和中性拷贝而无缺失，NF-PNET具有所有三种模式，具有扩增和缺失模式的NF-PNET复发风险升高，而额外的DAXX/ATRX突变可以预测前2年的复发45o单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示了PNETS原发性和转移性病变在细胞群、转录状态和细胞间通讯水平的肿瘤内和肿瘤间异质性，并开发了定义肿
15、瘤转移潜力的基因特征(PCSK1和SMOCl),并在G1/G2根治性术后患者队列中证明了其双阳性表达可以识别术后复发的高危患者。Hua等46通过构建组织微阵列，并对DNA损伤修复蛋白(DNAdamagerepairproteins,DDRs进行免疫组化检查发现低检查点激酶2(CHK2)表达和共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)缺失与复发相关。其他一些研究通过RNA测序筛选差异表达基因，并通过免疫组化明确与根治性术后复发风险升高相关的分子,包括C型凝集素结构域家族3NCLEC3A基质金属蛋白酶-7(MMP7)和脂质运载蛋白2(LCN2)阳性表达47,肝激酶B1(LKB1)低或阴性表达，组蛋白去乙
16、酰化酶5(HDAC5)上调48,白细胞分化抗原44(CD44)和133(CD133)上调表达49等。随着检测技术的进步与对肿瘤认识的深入，还会有更多差异表达且与预后相关的分子被发现，其作用机制与预测强度有待进一步研究。三、PNETS根治性切除术后复发的预测模型与PNETs根治性术后复发的危险因素繁多涉及人口学特征、肿瘤学特征、血液循环标志物、影像与放射学特征、肿瘤免疫微环境、分子组学特征。目前国际公认的ENETS/AJCC指南分期系统包括肿瘤大小与局部进展范围、是否存在淋巴结转移和远处转移（TNM系统），但没有针对PNETs根治性术后复发风险的准确评估，仅以分级进行简单分类指导后续治疗和随访。为了更加准确地预测PN
