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1、晚期肾癌治疗的回顾与展望晚期肾癌治疗的回顾与展望 索坦一线索坦一线治疗晚期治疗晚期RCC获得的哪些获得的哪些指标指标优于干扰素优于干扰素A:A:总生存期总生存期(OS)(OS)B:B:无进展生存期无进展生存期(PFS)(PFS)C:C:客观缓解率客观缓解率(ORR)(ORR)D:D:生活质量生活质量(QOL)(QOL)E:E:以上答案都是以上答案都是在在晚期晚期RCC一线治疗中，突破两年生存期的药物是：一线治疗中，突破两年生存期的药物是：A:A:索坦（索坦（SunitinibSunitinib）B:B:多吉美（多吉美（SorafenibSorafenib）C:C:贝伐单抗（贝伐单抗（Bevac
2、izumab)+IFNBevacizumab)+IFN-a-aD:D:替西罗莫司替西罗莫司(TemsirolimusTemsirolimus)E:E:替西罗莫司替西罗莫司(TemsirolimusTemsirolimus)+IFN-a)+IFN-a细胞因子细胞因子免疫治疗免疫治疗(IFN-，IL-2)20052005年年1212月月Sorafenib20062006年年1 1月月索坦索坦2007 7年年5 5月月Temsirolimus20092009年年3 3月月Everolimus2007年年12月月Bevacizumab+INF-传统治疗时代传统治疗时代靶向治疗时代靶向治疗时代晚期肾细胞
3、癌治疗发展里程晚期肾细胞癌治疗发展里程PazopanibSFDA批准在中国上市FDA已经批准，但SFDA尚未批准在中国上市FDA尚未批准，仍在临床研究阶段AxitinibFDAFDA批准时间批准时间p 传统治疗时代传统治疗时代p 靶向治疗时代靶向治疗时代一线治疗一线治疗索坦索坦Bevacizumab+IFN-TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗二线治疗索坦索坦 SorafenibEverolimusAxitinib晚期肾癌治疗的回顾和展望晚期肾癌治疗的回顾和展望p NCCN 2006 肾癌临床实践指南肾癌临床实践指南l晚期晚期RCC治疗选择：治疗选择：临床试验临
4、床试验 (首选首选)IFN-(I类类)IL-2 IFN-(I类类)l细胞因子治疗有效率低：细胞因子治疗有效率低：l IFN-治疗：治疗：ORR为为10%15%l IL-2治疗：治疗：ORR为为21%27%(大剂量大剂量*)，10%(低剂量低剂量)，大剂量，大剂量IL-2无无OS获益，而且毒性反应严重获益，而且毒性反应严重靶向治疗前时代靶向治疗前时代IFN-/IL-2*在两项在两项III期研究中，大剂量期研究中，大剂量IL-2剂量分别为：剂量分别为：720,000 IU/kg,IV,q8h,最多最多15剂次；剂次；600,000 IU/kg,IV,q8h,d15,1519，最多，最多28剂次剂次
5、 NCCN Kidney Cancer 2006.v1Rini BI,et al.Lancet 2009;373:1119-32p 传统治疗时代传统治疗时代p 靶向治疗发展时代靶向治疗发展时代一线治疗一线治疗索坦索坦Bevacizumab+IFN-TemsirolimusSorafenibPazopanib二线治疗二线治疗索坦索坦SorafenibEverolimusAxitinib晚期肾细胞癌治疗研究进展晚期肾细胞癌治疗研究进展主要终点主要终点:PFS次要终点次要终点:ORR,OS,患者报告的结果患者报告的结果,安全性安全性(N=750)(n=375)(n=375)Sunitinib 50
6、mg，4/2方案方案IFN-第第1周周 3 MU sc tiw,第第 2周周 6 MU sc tiw,自第自第3周后周后 9 MU sc tiw入组标准入组标准 mRCC 透明细胞癌透明细胞癌 未接受过系统治疗未接受过系统治疗 RECIST可测量病灶可测量病灶 ECOG PS 为为 0或或 1 脏器功能尚可脏器功能尚可Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115-24随随 机机 化化索坦一线治疗索坦一线治疗mRCC：国际多中心：国际多中心III期研究期研究特征Sunitinib(n=375)IFN-(n=375)中位年龄,岁(范围)62(27-87)59(
7、34-85)ECOG PS 0/1(%)62/3861/39既往肾切除术(%)9089疾病累计部位(%)肺肝骨782630792430转移灶数目(%)1219812476MSKCC危险因素*(%)0(favorable)1-2(intermediate)3(poor)3856634597*Motzer et al.JCO 2002;Excludes 17 pts from IFN-with missing data患患 者者 基基 线线 特特 征征 最佳疗效(RECIST)Sunitinib(n=375)n(%)IFN-(n=375)n(%)ORR176(47)46(12)CR11(3)4(1
8、)PR165(44)42(11)SD150(40)202(54)PD26(7)69(18)无法评价或数据缺失23(6)58(15)Sunitinib vs IFN-，P0.001Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009.索坦四项疗效索坦四项疗效指标之指标之ORR：更高的疾病缓解更高的疾病缓解索坦组索坦组ORR明显高于明显高于IFN-组组随机化起时间随机化起时间(m)PFS率率0123456789101112131400.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0观察截点观察截点IFN-SunitinibPFS中位值(m)SunitinibIFN-11(1
9、0.713.4)5(3.95.6)危险比0.539(0.4510.643)P1.5LDH1.5倍正常值高限倍正常值高限 HGB HGB10mg/dl(2.5mmol/L)10mg/dl(2.5mmol/L)初始诊断与开始全身治疗的时间小于初始诊断与开始全身治疗的时间小于1 1年年 KPS KPS评分评分7070Hudes G,et al.NEJM 2007索坦在索坦在低危低危患者中的中位患者中的中位PFS*达达14.9月月Motzer RJ,et al.ECCO 2007036912151821242730331.00.80.60.40.20.0时间时间(m)PFS 率率Sunitinib组组
10、(n=143)中位中位PFS=14.9 m(95%CI:13.4 17.4)IFN-组组(n=121)中位中位 PFS=8.4 m(95%CI:7.8 11.0)*排除排除IFN-组组 17例基线数据缺失患者的资料例基线数据缺失患者的资料索坦四项疗效索坦四项疗效指标之指标之PFS：更长无进展生存期更长无进展生存期03691215182124273033时间时间(m)1.00.80.60.40.20.0PFS 率率Sunitinib组组(n=209)中位中位PFS=10.7 m(95%CI:8.311.4)IFN-组组(n=212)中位中位 PFS=3.8 m(95%CI:3.75.1)*排除排
11、除IFN-组组17例基线数据缺失患者的资料例基线数据缺失患者的资料Motzer RJ,et al.ECCO 2007索坦在中危患者中的中位索坦在中危患者中的中位PFS*达达10.7月月索坦四项疗效索坦四项疗效全面超越之全面超越之PFS：提供更长无进展生存期提供更长无进展生存期Sunitinib组组(n=23)中位中位 PFS=3.9 m(95%CI:2.513.5)IFN-组组(n=25)中位中位 PFS=1.2 m(95%CI:1.05.1)036912151821时间时间(m)1.00.80.60.40.20.0PFS 率率*排除排除IFN-组组17例基线数据缺失患者的资料例基线数据缺失患
12、者的资料Motzer RJ,et al.ECCO 2007索坦在索坦在高危高危患者中的中位患者中的中位PFS*达达3.9月月索坦四项疗效索坦四项疗效全面超越之全面超越之PFS：提供更长无进展生存期提供更长无进展生存期目前唯一突破目前唯一突破2年年OS的治疗药物的治疗药物索坦四项疗效指标之索坦四项疗效指标之OS：目前提供最长总生存期的治疗目前提供最长总生存期的治疗0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Overall Survival ProbabilitySunitinib(n=375)Median:26
13、.4 months(95%CI:23.0-32.9)IFN-(n=375)Median:21.8 months(95%CI:17.9-26.9)Hazard Ratio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRisk Sunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRisk IFN-Total DeathSunitinib 190IFN-200最终总生存期（OS）Motzer RJ,et al.J Clin Oncol
14、 2009未接受后续治疗的患者的OS分析（提出后续治疗因素）0369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Overall Survival ProbabilitySunitinib(n=193)Median 28.1 months(95%CI:19.5-NA)IFN-(n=162)Median 14.1 months(95%CI:9.7-21.1)Hazard Ratio=0.647(95%CI:0.483-0.870)p=0.0033(Log-rank)索坦四项疗效索坦四项疗效指标之指标之OS：目前提供最长总
15、生存期的治疗目前提供最长总生存期的治疗Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2009目前唯一突破目前唯一突破2年年OS的治疗药物的治疗药物Cella D,et al.J Clin Oncol 2008;27:3763-69 31.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib(Slope=0.140;P=0.003)IFN-(Slope=0.041;P=0.567)Estimated meanFKSI-DRS score12345678910 11Time(months)索坦生活质量显著优于索坦生活质量显著优于IFN-索坦四项疗
16、效索坦四项疗效指标之指标之QOL：生活质量显著高于高扰素生活质量显著高于高扰素FKSI-DRS（生活质量主要研究终点）FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均表明索坦治疗有利索坦治疗有利(P0.01)10%的患者报告的治疗中出现的非血液学不良事件的患者报告的治疗中出现的非血液学不良事件不良事件(%)Sunitiinib(n=375)干扰素-(n=360)所有严重程度3/4级所有严重程度3/4 级腹泻586200乏力5795513恶心494371味觉改变440140口腔粘膜炎41341厌食372402出血,所有部位28371消化不良28140呕吐284141高血压27941皮疹23191肌痛/肢痛222252衰弱217246手足综合症21510腹痛203111关节痛181171头痛181170发热161360便秘160121皮肤颜色改变16000心脏射血分数下降12251寒战111300Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-24索坦不良事件可控可逆索坦不良事件可控可逆 不良事件(%)索坦(n=37
