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1、治疗药物监测与个体化给药 一一.概述概述 二二.治疗药物监测治疗药物监测的必要性的必要性 三三.治疗药物监测的范围治疗药物监测的范围 四四.治疗药物监测的实施治疗药物监测的实施 五五.个体化给药个体化给药 六六.我院我院TDM现状现状 一一.概述概述 1.概念概念 药物的血浓度药物的血浓度简称简称血药浓度血药浓度：是指用各种：是指用各种方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药物在血浆或血清等体液中的浓度。物在血浆或血清等体液中的浓度。治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）：以生物药剂学和：以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血临床药理学为基
2、础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。高疗效、避免或减少毒副反应的目的。2.与其他学科的关系与其他学科的关系 TDM其建立和发展得益于药剂学、药理学其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。学、遗传药理学的发展和提高。因此，因此，TDM被被公
3、认为是现代医学的公认为是现代医学的重大进展之一重大进展之一。3.发展发展 20世纪世纪60年代年代中期，已有人注意到血药浓度对中期，已有人注意到血药浓度对 于临床治疗的重要性。于临床治疗的重要性。美国学者美国学者Brodie在在1967年提出，由于个体差异，年提出，由于个体差异，药物的血浓度比药物剂量更有意义，该学者最早药物的血浓度比药物剂量更有意义，该学者最早提出个体化用药的概念。提出个体化用药的概念。60年代末和年代末和70年代初，相继报告了年代初，相继报告了普鲁卡因胺普鲁卡因胺和和地高辛地高辛药物效应与血药浓度的关系。药物效应与血药浓度的关系。我国于我国于80年代年代开始重视开始重视TD
4、M，如，如陈刚，吴莱文陈刚，吴莱文。在在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。方案，是药物治疗学发展的必然趋势。二二.TDM的必要性的必要性 传统的治疗方法是传统的治疗方法是平均剂量平均剂量给药，其结果是仅给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。这一不同源于下列多种因素。传统的临床用药传统的临床用药:将
5、剂量与药理作用强度直接相联系。将剂量与药理作用强度直接相联系。实际上实际上:药物的药理作用与剂量在一定范围内成比药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例；药理作用是药物与特异性受体相互作用的例；药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果；作用部位结果；作用部位(受体受体)组织液中的组织液中的药物浓度药物浓度决决定药物的定药物的药理作用强度药理作用强度1.血药浓度与临床效应的关系血药浓度与临床效应的关系 药物的药物的疗效疗效与与副反应：副反应：更多的取决于更多的取决于血药浓度血药浓度而非剂量！而非剂量！药理作用与血药浓度的关系特例药理作用与血药浓度的关系特例 苯妥英钠苯妥英钠血药浓度血药浓度(ug/
6、ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系 阿司匹林阿司匹林血药浓度血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系 血药浓度的区域划分血药浓度的区域划分（1）两线两线 最低有效浓度（最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（最高耐受浓度（MTC）（2）三区三区 无效区无效区 治疗窗治疗窗 中毒范围中毒范围（3）与治疗用药的关系与治疗用药的关系 2.影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素 药物的体内过程：药物的体内过程：用药部位用药部位入血达到体循环入血达到体循环分布、代谢分布、代谢排泄排泄 决定血药浓度的根本因素：决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置药物本身的理
7、化性质、用药剂量和机体的处置能力。能力。影响血药浓度的因素：影响血药浓度的因素：主要有主要有药物本身药物本身和来自和来自机体机体的因素的因素两大类。两大类。剂量剂量 药物浓度药物浓度 药理作用药理作用 个体间差异个体间差异 个体间差异个体间差异 药物剂型差异及药物剂型差异及 疾病状况疾病状况 给药途径给药途径 合并用药（药物相互作用）合并用药（药物相互作用）疾病状况疾病状况 合并用药（药物相互作用）合并用药（药物相互作用）病人的依从性病人的依从性.药剂因素药剂因素 影响药物的生物利用度，主要影响因素有：影响药物的生物利用度，主要影响因素有：.吸收前在胃肠内的崩解程度。吸收前在胃肠内的崩解程度。
8、红霉素红霉素可被胃酸分解可被胃酸分解 地高辛地高辛可被肠内细菌分解可被肠内细菌分解 剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程导致剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程导致制剂间吸收率和吸收分数的变化，引起生物利制剂间吸收率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化。用度的变化。.药剂因素药剂因素.机体方面的因素机体方面的因素 .机体机体内部因素内部因素：生理：生理：性别、年龄、生理周期性别、年龄、生理周期 新生儿新生儿血浆蛋白结合率低，使血浆中苯妥英的血浆蛋白结合率低，使血浆中苯妥英的游离浓度高升，可达成人的游离浓度高升，可达成人的2倍。倍。老年人老年人肝肾功能减退，对多种药物的代谢及消肝肾功能减退，对多种
9、药物的代谢及消除减弱，导致血药浓度升高。除减弱，导致血药浓度升高。病理：胃肠道、肝、肾疾病、中枢感染性疾病病理：胃肠道、肝、肾疾病、中枢感染性疾病 胃肠道疾病胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度影响口服药物的吸收速率和吸收程度 肾病综合征肾病综合征和和肝硬化肝硬化患者的蛋白结合率降低，可患者的蛋白结合率降低，可使苯妥英的游离型药物浓度升高使苯妥英的游离型药物浓度升高 心肌梗死患者心肌梗死患者对利多卡因的摄取降低，使血药浓对利多卡因的摄取降低，使血药浓度增高，产生毒性反应。度增高，产生毒性反应。遗传遗传：个体差异、种族差异：个体差异、种族差异 中国人对地西泮的氧化代谢能力显著低于白中国人对
10、地西泮的氧化代谢能力显著低于白种人，强代谢者的血浆半衰期相当于白种人种人，强代谢者的血浆半衰期相当于白种人的弱代谢者，为的弱代谢者，为80小时，由此可以解释临床小时，由此可以解释临床上上白种人白种人应用应用地西泮地西泮的剂量大于的剂量大于中国人中国人用量用量的的1倍倍以上。以上。慢乙酰化者：埃及和中东人为慢乙酰化者：埃及和中东人为80%-90%，欧洲，欧洲人和北美高加索人为人和北美高加索人为40%-70%，亚洲人为，亚洲人为19%-20%。慢乙酰化慢乙酰化者易于发生药物不良反应，如：异烟肼者易于发生药物不良反应，如：异烟肼诱导的外周神经炎，肼屈嗪诱导的红斑狼疮，磺诱导的外周神经炎，肼屈嗪诱导的
11、红斑狼疮，磺胺类药物诱导的过敏反应。胺类药物诱导的过敏反应。时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律夜节律 口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显偏高；与其他时间相比，血药浓度在早晨偏高；与其他时间相比，血药浓度在早晨7:00服服药时偏高药时偏高20%，晚上，晚上19:00服药时偏低服药时偏低20%.2.影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素.环境外部因素环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）（影响机体内部因素而起作用）长期接触多环芳香烃类及挥发性全麻药等可诱长期接触多环芳香烃类及挥发性全麻药等可诱导肝
12、药酶，加速药物代谢。导肝药酶，加速药物代谢。铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物代谢。铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物代谢。三三.治疗药物监测的范围治疗药物监测的范围 药物的药物的临床疗效临床疗效和和毒副反应毒副反应与其与其血药浓度密切血药浓度密切相关相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？呢？不是！不是！1.决定是否进行决定是否进行TDM的的原则原则 病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物？最佳药
13、物？药效是否药效是否不易判断？不易判断？血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？关系是否适用于病情？药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄？有效范围是否很窄？药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因是否因病人内在的变异或其它干扰因素而素而不可预测不可预测？疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？TDM的结果是否会的结果是否会显著改变临床决策并提供更显著改变临床决策并提供更多的信息？多的信息？90%以上药物不需以上药物不需TDM TDM的核心思想是实现个体化用药，只有：的核心思想是实现个体化用药，只有：个体化给药方
14、案有个体化给药方案有可能达到可能达到 个体化给药方案具有个体化给药方案具有实际意义实际意义 才有必要实施才有必要实施TDM 2.治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义.给药方案个体化给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。指导用药。我国主要用于下列药物：我国主要用于下列药物：器官移植用抗排斥药器官移植用抗排斥药 抗癫痫药抗癫痫药 某些抗肿瘤药某些抗肿瘤药 .诊断和处理药物过量中毒：诊断和处理药物过量中毒：需大剂量用药的患者，监测血药浓度对
15、于防止需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。过量中毒十分必要。.节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫：癫痫发作的控制率从发作的控制率从47提高到提高到74 .进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案新药的给药方案.降低治疗费用降低治疗费用.避免法律纠纷避免法律纠纷 3.治疗药物监测的范围治疗药物监测的范围 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。的药物。如：地高辛，环孢素、茶碱、氨基糖苷类。如：地高辛，环孢素、茶碱、氨基糖苷类。具有具有非线性药动学代谢特征
16、非线性药动学代谢特征的药物。如：茶碱，的药物。如：茶碱，苯妥英。苯妥英。某些某些长期使用长期使用的药物。如氯氮平，环孢素。的药物。如氯氮平，环孢素。同一剂量可能出现同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异较大的血药浓度范围差异的的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；肝肾功能不全或衰竭的患者肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；些药物时；部分部分药物合并使用药物合并使用时产生相互作用而影响疗效，时产生相互作用而影响疗效，如茶碱与两性霉素如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。血药浓度降低。怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的毒副作用毒副作用表现与某些疾病本身症状相似表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起。如地高辛引起房颤，环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相房颤，环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相似。
