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1、中国T2DM理想的治疗模式HbA1c纠正胰岛素作用障碍改善细胞功能L.F.Van Gaal,et al.Diabetologia(2004)46:M44M50针对发病机制，联合治疗方案应兼顾“胰岛素分泌障碍”和“作用障碍”HbA1c大血管病变风险微循环病变风险增加胰岛素敏感性胰岛素敏感性肝脏葡萄糖产生空腹血糖改善胰岛分泌功能餐后血糖恢复早相胰岛素分泌 各种降糖药物对造成高血糖各成份的影响各种降糖药物对造成高血糖各成份的影响 噻唑脘二酮噻唑脘二酮二甲双胍二甲双胍促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂胰岛素胰岛素噻唑脘二酮噻唑脘二酮二甲双胍二甲双胍促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂胰岛素胰岛素噻唑脘二酮噻唑脘二酮
2、二甲双胍二甲双胍促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂胰岛素胰岛素糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐各种降糖药对高血糖的影响：二甲双胍、磺脲类、胰岛素：降低肝糖输出增加所造成各种降糖药对高血糖的影响：二甲双胍、磺脲类、胰岛素：降低肝糖输出增加所造成的高血糖和餐后高血糖的高血糖和餐后高血糖 糖苷酶抑制剂：降低餐后高血糖糖苷酶抑制剂：降低餐后高血糖 单一药物治疗无法良好地控制单一药物治疗无法良好地控制HbA1cUKPDSUKPDS Group.UKPDS 34.Lancet 1998;352:854865.*当 FPG 15 mmol/或出现高血
3、糖症状即更换治疗格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素随机化后时间(年)06789HbA1C(%)正常上限=6.2%2468100传统治疗（主要是单纯饮食控制）安全性和耐受性安全性和耐受性严重肾功能不全禁用严重肾功能不全禁用2体重增加体重增加3,4,6胃肠道副作用胃肠道副作用3乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒3水肿水肿5-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂TZDs胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂1.Kristensen JS et al.Diabetologia 1999.2.S.Schumacher et al.Eur J Clin Pharmacol(2001)57:147-1523.DeFronzo RA.Ann
4、 Intern Med 1999;131:281303.4.UKPDS.Lancet 1998;352:837853.5.Nesto RW,et al.Circulation 2003;108:29412948.6.R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.磺脲类磺脲类促泌剂促泌剂二甲双胍二甲双胍诺和龙诺和龙低血糖低血糖1=单一治疗罕见或不发生=单一治疗极少见=单一治疗多见是加用磺脲类药物诊 断生活方式干预+二甲双胍HbA1c7.0否是加用基础胰岛素加用磺脲类药物加用格列酮类药物HbA1
5、c7.0HbA1c7.0HbA1c7.0否是否是否强化胰岛素治疗加用格列酮类药物加用基础胰岛素HbA1c7.0HbA1c7.0否是否是加用基础或强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗+二甲双胍+/-格列酮类药物20062006年年ADA/EASDADA/EASD共识共识2 2型糖尿病的治疗程序型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗23个月超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服
6、药间联合治疗20042004年中国糖尿病指南年中国糖尿病指南2 2型糖尿病的治疗程序（续）型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意一种口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素*胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂2004年中国糖尿病指南年中国糖
7、尿病指南810 12 14 16 18 20 22 242468Plasma glucose(mmol/l)46810121416Hour of day8 10 12 14 16 18 20 22 24 2468Serum insulin(pmol/l)0100200300400500600Hour of day810 12 14 16 18 20 22 242468Plasma glucagon(pg/ml)80100120140=liraglutide=placebo=meal24-h profiles of glucose,insulin and glucagon in T2 DMDeg
8、n et al,Diabetes 2004;53:1786-1791Estimates are obtained from an ANOVA with pretreatment and treatment as fixed effects and baseline as a covariate 95%CIHbA1c(%)-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2For all active dose levels p0.0001-2.2Liraglutide0.65 mg/dayLiraglutide 1.25 mg/dayLiraglutid
9、e 1.90 mg/dayN=283;Mean(SE);P0.05.Henry R,et al.Diabetes 2006;55:A116.01020304050607080901001106.57.07.58.08.5Time(wk)Placebo-ControlledOpen-Label ExtensionsBaseline A1C8.3%-1.1 0.1%A1C(%)No diet and exercise regimen was provided.N=283;Mean(SE);P0.05.Henry R,et al.Diabetes 2006;55:A116.0102030405060
10、708090100110-7-6-5-4-3-2-101Placebo-ControlledOpen-Label ExtensionsBaseline Weight100 kg-4.7 0.3 kgTime(wk)Weight(kg)第二相第一相（急性）基础时间Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min短效短效中效中效预混预混基础基础动物动物基因
11、重组基因重组人胰岛素人胰岛素胰岛素类胰岛素类似物似物sA-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸B28位赖氨酸，位赖氨酸，B29位脯氨酸人胰岛素类似物位脯氨酸人胰岛素类似物 SSS SSSA-链B-链112130B28LYSB29PROSSS SSSA-链B-链112130时间pmol/L常规胰岛素常规胰岛素优泌乐优泌乐48040032024016080007:0006:00 h24:0018:0012:00
12、正常人胰岛素Ciofetta M et al.Diabetes Care 1999;22(5):795-800.常规人胰岛素常规人胰岛素10-3 M 10-3 M10-5 M 10-8 M常态毛细血管膜优泌乐优泌乐10-3 M10-3 M10-3 M常态过渡状态达峰时间达峰时间1 hr达峰时间达峰时间2-4 hr六聚体二聚体单体单体Heinemann et al.Diabetic Medicine,13:625-629,19961型糖尿病：优泌乐型糖尿病：优泌乐起效更快，达峰更早起效更快，达峰更早 时时 间间(分分 钟钟)0.00.51.01.52.02.53.0 优优 泌泌 乐乐(n=10)常常 规规 人人 胰胰 岛岛 素素(n=10)0.2 mU/min/kg 胰岛素输注胰岛素输注-600Meal60120180240300360420480 注注 射射Mean+SE皮下注射，平均剂量15.4 U血血清清胰胰岛岛素素浓浓度度(ng/mL)优泌乐优泌乐：起效更快、作用时间更短：起效更快、作用时间更短胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间达峰时间达峰时间持续时间持续时间优泌乐优泌乐15分钟分钟1小时小时3.54小时小时常规人胰岛素常规人胰岛素30分钟分钟24小时小时68小时小时优泌乐优泌乐与常规人胰岛素作用时间比较与常规人胰岛素作用时间比较
