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1、Advances in Carbohydrate Drugs and Carbohydrate Vaccines糖类药物与疫苗的研究进展糖类药物与疫苗的研究进展 Part one 糖类药物的研究进展糖类药物的研究进展 糖类药物的概念糖类药物的概念糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础的药物；含糖结构的糖药物作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物i.Carbohydrate-based drugs,Carbohydrate drugs:糖类 或类似物构成；ii.Carbohydrate-modified drugs:糖修饰药物（蛋白、多肽、生物碱、抗生素）；iii.Carbohyd
2、rates used in drug targeting and delivery 用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.含糖结构的糖类药物i.基于糖类的药物基于糖类的药物(Carbohydrate-based drugs)OOSO3-HOHO-O3SHNOOHO2CHOOHOOOSO3-O3SHN-O3SOOOHOCO2HOSO3-OOHOOSO3-O3SHNOMe肝素五糖(Heparin Pentasaccharide)OHHOHOOHHNOH3CHOOHOOOHHOOHOOOHHOOHOH阿卡波糖(Acarbose)OHOHOOHAcHNCO2HHNNH2NHRelenzaOOOOOOSO
3、2NH2 托吡酯(Topiremate)OR1R1NH2NH2OH2NHONHR2OOOHHOH2NOH卡那霉素(Kanamycin)R1=OH,R2=H敌拜卡霉素(Dibekacin)R1=H,R2=H阿拜卡霉素(Arbelkacin)R1=H,R2=COCH(OH)CH2CH2NH2肝素抗凝药物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药物等肝素抗凝药物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病药物等ii.糖修饰的药物糖修饰的药物(Carbohydrate-modified Drugs)糖基化现象是十分普遍现象；糖基的作用：增加溶解性、调节血浆半衰期、提高结合特异性；改变母体药物的药理活性OOHMeNHN
4、OH7C3HOHOOHSMeMe林可霉素(Lincomycin)OOMeHOMeOHMeMeOOMeMeOHOHOMeNMe2OOHMeMeOH红霉素 A(Erythromicin A)OOOMeOHOHOHOHOOOMeOHNH2.HCl阿霉素(Doxorubicin)OMeOHHOOOMeOHMeOOH3地高辛(Digoxin)OMeCH3CH2NHOMeNHOOMeOMeOMeMeIOOHOMeMeOOHSOOHOHOOMeSSSHONHCO2MeOCalicheamicin 糖修饰药物糖修饰药物的一些例子的一些例子 蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术，蛋白质药物iii.具
5、有药物转运作用的糖类化合物具有药物转运作用的糖类化合物 (Carbohydrates as drug delivery agents)药物寻靶(Drug targeting)药物转运(Drug delivery)多糖：生物兼容性、物理性质黏合剂、填充剂；微囊包裹，缓释环糊精的特点及药物转运OOOHO2COHHOOOHHOAcHNn透明质酸(Hyaluronic acid)OOHOOHOHOOOn羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose)OOHHOHOOOOHOHHOOOOHOHHOOOHOOHHOOOHOHOOHOOHOOHOHOOHOHOOHO-环糊精-Cyclodext
6、rin OOHHOONH2On脱乙酰壳多糖(Chitosan)糖类药物的作用位点糖类药物的作用位点 胃肠道受体胃肠道受体(Gastrointestinal receptors)血清受体血清受体(Serum receptors)糖苷（水解）酶糖苷（水解）酶 直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶糖尿病治疗药物糖尿病治疗药物糖结合蛋白糖结合蛋白免疫球蛋白：超级免疫排斥超级免疫排斥抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点细胞生长因子：硫酸化多糖细胞表面受体细胞表面受体(Cell-surface receptors)细胞表面糖蛋白糖链细胞表面糖蛋白糖链 细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞糖
7、链与糖链、与蛋白相互作用糖链与糖链、与蛋白相互作用炎症反应抗炎药物肿瘤转移和预后的标志信号转导，信号通道，基因表达的改变信号转导，信号通道，基因表达的改变凝集素葡萄糖转运蛋白离子通道糖蛋白的重新摄取有关细菌和病毒受体细菌和病毒受体(Bacterial and viral receptors)细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点 进一步引起宿主的感染模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子-预防、减轻感染例：唾液酸结构-神经氨酸酶抑制剂感冒病毒糖类抗感染药物不易引起微生物、病毒的抗药性不易引起微生物、病毒的抗药性与传统的抗感染药物作用机理的不同与传统的抗感染药物作用
8、机理的不同HIV对宿主细胞的感染抑制；SARS病毒对呼吸道和肺部细胞的感染；将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间细胞内受体细胞内受体(Intracellular receptors)细胞外间质细胞外间质(Extracellar matrix)糖加工酶糖加工酶，控制细胞内的代谢反应糖基转移酶溶酶体水解酶糖类化合物糖类化合物调控调控 肿瘤、病毒感染、基因缺陷症RNA,DNA 靶点靶点氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素高分子量多糖：高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性细胞外间质多糖的降解细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的
9、信号酶抑制剂二、糖类药物的类型二、糖类药物的类型 1、按来源分类：、按来源分类：天然来源的糖类药物天然来源的糖类药物：来自植物和真菌等微生物的多糖；各种糖苷类化合物，中药中有效成分，含糖的抗菌素等；来自动物体内的寡糖、糖复合物及其降解产物；以糖、糖蛋白、糖酶为靶的天然药物，如凝集素，糖酶抑制剂等合成来源的糖类药物：合成来源的糖类药物：在天然糖类结构上进行化学修饰、半合成的糖类药物；全合成的糖苷、寡糖及糖缀合物药物；2、依据组成分类：、依据组成分类：简单糖类药物简单糖类药物：相对复合糖类而言，不含有 糖类以外的 其它成分；不同来源的多糖、寡糖和糖苷OOSO3-HOHO-O3SHNOOHO2CHO
10、OHOOOSO3-O3SHN-O3SOOOHOCO2HOSO3-OOHOOSO3-O3SHNOMe肝素五糖(Heparin Pentasaccharide)OOOHO2COHHOOOHHOAcHNn透明质酸(Hyaluronic acid)OCO2HOHHOOOOR1OOR2AcHNnR1,R2=H,SO3-硫酸软骨素(Chondroitin sulfate)OHOHO2-O3POOHOPO32-1,6-二磷酸果糖(Cordox)OOOHOHOOMe2HN+Cl-Therafectin2-O3POOHOHOOHOH6-磷酸甘露糖 OOOOOOSO2NH2 托吡酯(Topiremate)简单糖类
11、药物简单糖类药物 糖苷类药物：糖苷类药物：中药、植物药有效成分强心苷、皂苷、黄酮苷、氰苷等氨基糖苷类抗生素等OOHMeNHNOH7C3HOHOOHSMeMe林可霉素(Lincomycin)OOMeHOMeOHMeMeOOMeMeOHOHOMeNMe2OOHMeMeOH红霉素 A(Erythromicin A)OOOMeOHOHOHOHOOOMeOHNH2.HCl阿霉素(Doxorubicin)OMeOHHOOOMeOHMeOOH3地高辛(Digoxin)OMeCH3CH2NHOMeNHOOMeOMeOMeMeIOOHOMeMeOOHSOOHOHOOMeSSSHONHCO2MeOCalichea
12、micin 人参皂苷 Rb1人参皂苷 ReOOOHOHHOOHOOOOHHOHOHOHOOHHOOCOOHOHOOHHOOOHHOOHOHOOHOOOHHOHOOOOHOHOOHHOOHOHOOHOOOOHHOHOHOHOOHHOOOHO人参皂苷 R0人参皂苷的结构人参皂苷的结构糖苷类药物糖苷类药物糖苷类药物糖苷类药物OOMeOHOHOOOOOOOOMeOMeMeO足叶乙苷(Etoposide)OOOMeOHOHMeNH2.HClOOOHOHOHOHOOMEN 10755OHOHOOHOHNNOOOHOO-D-Glucopyranosyl camptothecinOCO2HHOHOHOONMe
13、OHOMorphine 6-glucuronide部分糖苷类药物的有效成分为苷元(配糖体)；而大部分的糖苷类药物的生物效应是糖基和苷元协同作用的结果。糖蛋白类药物：糖蛋白类药物：此类药物中，发挥生物学作用的主要是蛋白质部分，而不是糖的部分，但糖的部分对于糖蛋白的作用也是十分重要的，如决定了蛋白部分的构象稳定性，影响蛋白质在体内的吸收和代谢，如果去除糖基部分，则蛋白药物的活性会下降或丧失。蛋白、多肽的糖基化修饰；重组糖蛋白酶催化修饰技术；EPO酶催化糖基修饰技术 蛋白聚糖类药物：蛋白聚糖类药物：肝素类药物(Heparin and Heparan Sulfate)Heparin 重复序列重复序列H
14、eparan sulfate 重复序列重复序列 拟糖复合物药物拟糖复合物药物(neoglycoconjugates)：以糖链或含糖片断修饰蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新结构、新功能的拟糖复合物。拟糖脂拟蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物(glycopolymers)三、糖类药物的几个发展趋势三、糖类药物的几个发展趋势1、开辟广泛的糖类药物来源、开辟广泛的糖类药物来源 糖类化合物库和复杂糖链的合成糖类化合物库和复杂糖链的合成生物大分子生物大分子核酸核酸 肽和蛋白质肽和蛋白质糖类化合物糖类化合物DNA库库(数据库和分子库数据库和分子库)RNA库库(数据库和分子库数据库和分子库)基
15、因组学基因组学随机肽库随机肽库蛋白质组学蛋白质组学糖糖 库库(数据库和分子库数据库和分子库)糖组学糖组学Glycomics 糖组学糖组学(I)-Carbohydrate Microarry糖类化合物的糖类化合物的固载化方法固载化方法Glycomics 糖组学糖组学(I)-Carbohydrate Microarry构建糖库的构建糖库的途径和方法途径和方法天然来源的糖类化合物：天然多糖的天然来源的糖类化合物：天然多糖的 酶解、化学降解、部分水解法酶解、化学降解、部分水解法合成方法合成方法化学合成化学合成酶促合成酶促合成糖肽库的构建糖肽库的构建糖库构建的难度；糖库构建的难度；糖库表征的难度糖库表征
16、的难度(单一分子结构确证，组成的均一性单一分子结构确证，组成的均一性)；糖类药物的模拟糖类药物的模拟随机肽库随机肽库DNA,RNA库库筛选糖类模拟物筛选糖类模拟物小分子化合物库小分子化合物库OOOOOOOOHORAcHNOHHOHOMeOHOHHOHOAcHNHOHOOHSialyl LewisxOOOOOHHOHOMeOHOHHOOHHO2COOHOHHOMeNNH(CH2)13MeN-O2COOOH()312Sialyl Lex 的模拟物的模拟物1和和2与与E-selectin的亲和力比的亲和力比sLex分别高分别高10和和20倍倍.开发海洋糖类药物资源开发海洋糖类药物资源藻类资源：海藻胶，卡拉胶酸性多糖凝集素配体抗炎药物 抗肿瘤活性 抗病毒，抗HIV活性2、改造已有的药物、改造已有的药物多价糖缀合物的设计、合成多价糖缀合物的设计、合成“成簇效应成簇效应”Cluster,Dendrimer糖类化合物与受体糖类化合物与受体(糖、蛋白、脂类糖、蛋白、脂类)的结合力一般较弱，结合常数也较小，的结合力一般较弱，结合常数也较小，因此，很多情况下，糖表现为通过多因此，很多情况下，糖表现为通过多
