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1、阵发性睡眠血红蛋白尿阵发性睡眠血红蛋白尿 阵发性睡眠血红蛋白尿阵发性睡眠血红蛋白尿 阵发性睡眠血红蛋白尿阵发性睡眠血红蛋白尿(PNH(PNH，Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria )是获得是获得性造血干细胞良性克隆性疾病。性造血干细胞良性克隆性疾病。临床特征：临床特征：反复发作的慢性血管内溶血反复发作的慢性血管内溶血 不同程度的全血细胞减少不同程度的全血细胞减少 少部分患者可伴有血栓形成少部分患者可伴有血栓形成 PNH的发病必须具备两个条件（内因）（内因）：PIG-A 基因突变所致的基因突变所致的GPI-锚链蛋白缺陷的造血干细胞。锚链蛋白缺陷的造血干细胞。（外
2、因）（外因）：环境因素下，有缺陷的造血：环境因素下，有缺陷的造血干细胞获得克隆生长优势。干细胞获得克隆生长优势。PIG-A 基因突变基因突变 GPI-锚链蛋白缺陷锚链蛋白缺陷（CD55、CD59等蛋白合成减少）等蛋白合成减少）缺陷的血细胞被激活的补体破坏缺陷的血细胞被激活的补体破坏 血管内溶血、血栓血管内溶血、血栓PIG-A基因突变 PIG-APIG-A基因位于基因位于Xp22.1Xp22.1。基因突变具有异质性。现报道已发现基因突变具有异质性。现报道已发现100100多种多种基因突变，累及多个编码区及剪接点基因突变，累及多个编码区及剪接点 。导致糖化磷脂酰肌醇（导致糖化磷脂酰肌醇（GPIGP
3、I）锚蛋白合成障碍锚蛋白合成障碍 。PIG-APIG-A基因突变可见于许多血液病，包括再障基因突变可见于许多血液病，包括再障 （22%22%）、）、MDSMDS（23%23%）、）、淋巴增殖性疾病（淋巴增殖性疾病（9.2%9.2%）、浆细胞病（）、浆细胞病（12.9%12.9%），甚至正常人。），甚至正常人。GPI Linked ProteinsRosti,Haematologica,2000GPI 锚蛋白 包括包括CD55CD55、CD59CD59、C8bpC8bp、MCPMCP、CD58CD58、AchEAchE、NAPNAP、FcRIIIbFcRIIIb、CD14CD14、u-PARu-
4、PAR等。其中以补体等。其中以补体调节蛋白调节蛋白CD55CD55和和CD59CD59最为重要。最为重要。CD55CD55与与C3bC3b或或C4bC4b结合，防止补体继续激活；结合，防止补体继续激活；CD59CD59可防止可防止C9C9的聚合及膜攻击复合物的聚合及膜攻击复合物C5b-9C5b-9的的形成。形成。由于血细胞由于血细胞CD55CD55和和CD59CD59缺失，最终导致异常血缺失，最终导致异常血细胞对补体敏感的破溶。细胞对补体敏感的破溶。GPI anchored Proteins Johnson and Hillmen,Mol Pathol,2002PNH的克隆生长优势 PNHPN
5、H患者骨髓具有正常及异常造血细胞同患者骨髓具有正常及异常造血细胞同时存在（时存在（CD59+CD59+及及CD59-CD59-）。）。两群细胞体两群细胞体外生长能力均较正常对照为低，但外生长能力均较正常对照为低，但PNHPNH患患者的异常血细胞比自身正常造血细胞具者的异常血细胞比自身正常造血细胞具有一定优势，具有抗凋亡能力。有一定优势，具有抗凋亡能力。骨髓受到损伤，正常造血细胞受到抑制骨髓受到损伤，正常造血细胞受到抑制时，时，PNHPNH克隆获得克隆生长优势。克隆获得克隆生长优势。PNH的克隆生长优势 缺乏缺乏GPIGPI锚连蛋白的锚连蛋白的PNHPNH克隆不易被克隆不易被T T细胞识别细胞识
6、别而杀伤而杀伤 。GPIGPI锚链蛋白中包含多种造血细胞锚链蛋白中包含多种造血细胞生长相关的蛋白，这组蛋白能够通过生长相关的蛋白，这组蛋白能够通过T T细胞介细胞介导杀伤造血干导杀伤造血干/祖细胞或通过造血抑制因子抑祖细胞或通过造血抑制因子抑制正常造血。而制正常造血。而PNHPNH克隆由于克隆由于GPIGPI锚链蛋白，固锚链蛋白，固能逃避能逃避T T细胞的杀伤和造血因子的抑制，从而细胞的杀伤和造血因子的抑制，从而发挥生长优势。发挥生长优势。PNH的诊断实验初筛试验：初筛试验：血浆游离血红蛋白血浆游离血红蛋白(FHb)FHb)升高升高 结合珠蛋白结合珠蛋白(Hp)Hp)降低降低 尿尿RousRo
7、us试验试验 阳性阳性PNH的诊断实验经典的诊断试验：补体溶血试验经典的诊断试验：补体溶血试验。HamHam试验试验 （阳性率为（阳性率为79%79%）特异性高；特异性高；糖水试验糖水试验 （阳性率（阳性率88%88%）特异性低；特异性低；蛇毒因子溶血试验蛇毒因子溶血试验 （阳性率为（阳性率为81%81%）。）。PNH的诊断实验诊断技术进展诊断技术进展 流式细胞术检测流式细胞术检测GPIGPI锚连蛋白缺失细胞锚连蛋白缺失细胞 嗜水气单胞菌毒素溶血试验嗜水气单胞菌毒素溶血试验 PIGPIGA A基因突变的检测基因突变的检测Flow Cytometric AnalysisHillmen et al
8、,NEJM,1995嗜水气单胞菌毒素溶血试验 原理原理：HEC HEC毒素能特异地与细胞膜上毒素能特异地与细胞膜上GPIGPI锚蛋白结合锚蛋白结合，随后立即聚合成多聚体，插入细胞膜的脂质，随后立即聚合成多聚体，插入细胞膜的脂质双层，在膜上形成孔洞使细胞渗透压改变而溶双层，在膜上形成孔洞使细胞渗透压改变而溶破。破。含含GPIGPI锚链蛋白的红细胞越多，锚链蛋白的红细胞越多，HECHEC毒素引毒素引起的溶血越严重，含起的溶血越严重，含GPIGPI锚链蛋白的红细胞越锚链蛋白的红细胞越少，则少，则HECHEC毒素引起的溶血越轻。毒素引起的溶血越轻。从而可区分从而可区分正常人群和正常人群和GPIGPI锚
9、蛋白缺陷的锚蛋白缺陷的PNHPNH患者。患者。方法：方法：HEC HEC毒素溶血试验微量酶标毒素溶血试验微量酶标 板法板法 HEC HEC毒素溶血试验比色法毒素溶血试验比色法PNH的诊断实验 小结：小结：HamsHams试验等补体溶血试验试验等补体溶血试验 经典操作简经典操作简单但难于标准化单但难于标准化 适于基层单位适于基层单位 流式细胞仪检测技术流式细胞仪检测技术 可靠可靠 HECHEC毒素溶血试验毒素溶血试验 临床价值待观察临床价值待观察 PIGPIGA A基因突变检测基因突变检测 尚为研究手段尚为研究手段 PNH的治疗 红细胞输注红细胞输注 肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素 雄激素雄激
10、素 造血生长因子造血生长因子 低剂量联合化疗低剂量联合化疗PNH治疗进展 骨髓移植骨髓移植 唯一能治愈本病的方法。唯一能治愈本病的方法。指征：指征：PNHPNH合并骨髓增生低下，且反复发合并骨髓增生低下，且反复发生严重血管栓塞性并发症的患者。生严重血管栓塞性并发症的患者。常用预处理方案：常用预处理方案：CTX/TBICTX/TBI或美法仑或美法仑/CTXCTX PNH治疗进展 EculizumabEculizumab 人源性人源性C5C5单抗单抗 抑制抑制C5C5转化酶，阻止膜攻击复合物形成转化酶，阻止膜攻击复合物形成。控制溶血，减少输血，改善生活质量，控制溶血，减少输血，改善生活质量，安全有
11、效。安全有效。（NEJM 2004;350:552NEJM 2004;350:552）PNH治疗进展免疫抑制剂免疫抑制剂 ATG ALG CsA ATG ALG CsA 适用于低增生性适用于低增生性PNHPNH。针对扩增的毒性针对扩增的毒性T T淋巴细胞克隆。淋巴细胞克隆。注意：注意：ATGATG和和ALGALG作为抗体与人血细胞表面抗原作为抗体与人血细胞表面抗原结合形成免疫复合物易激活补体。结合形成免疫复合物易激活补体。PNH治疗进展 GPI GPI锚蛋白的输注锚蛋白的输注 正常人高密度脂蛋白（正常人高密度脂蛋白（HDLHDL）、）、陈旧红细胞（陈旧红细胞（3535d d）洗脱液、红细胞微颗
12、粒（超声破碎红洗脱液、红细胞微颗粒（超声破碎红细胞）含有很多的细胞）含有很多的CD55CD55、CD59CD59，若与若与PNHPNH红细红细胞孵育胞孵育2 24 4小时，发现红细胞恢复小时，发现红细胞恢复CD55CD55、CD59CD59的表达。有作者报道的表达。有作者报道A A型血型血PNHPNH接受接受4 4单位单位O O型血型血输注后，输注后，CD55CD55、CD59CD59的表达增加，提示输血后的表达增加，提示输血后有有GPIGPI锚链蛋白的转移。锚链蛋白的转移。基因治疗基因治疗 ：PIG-APIG-A基因转入正常造基因转入正常造血干细胞。血干细胞。Nishimura J等（等（2001）以逆转录病）以逆转录病毒为载体，将毒为载体，将PIG-A基因转入患者基因转入患者PIG-A基因缺失细胞，使其恢复基因缺失细胞，使其恢复GPI锚连蛋白锚连蛋白表达。表达。
