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1、中试放大中试常见问题及解决办法中试放大的目的n工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。中试放大的目的n反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究
2、，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。中试放大的目的n工艺流程和操作方法的确定。提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。中试放大的目的n验证工艺，稳定收率，验证小试所用操作，确定安全性措施。n中试生产的一切活动要符合药品生产质量管理规范（），产品的质量和纯度要达到药用标准。中试放大前准备工作中试放大前准备工作a首先我们要有套成熟的小试工艺，包括收率、质量稳定，过程重现性好，成品、中间体及原辅料等已建立相应的质量标准及分析方法。b对反
3、应的机理相当清楚，知道可能产生的副反应以及什么条件下促进副反应的发生。c对原料的理化性质要了解，在中试放大过程中才能避免对人体危害，防止意外发生。如有对人体危害较大的，需要做好防护措施。（最好在拟定路线时对每个化合物理化进行了解以便做好防护措施）比如叔丁醇钾，遇水放热。苄基氯，有毒，具有催泪作用，能刺激呼吸道。中试放大前准备工作d.中试前要确认使用的原料是否与你的小试原料标准一致，进行中试前，最好将所有的中试原料都在实验室小试一次，由于物料采购回来可能存在较长储存期，或者由于包装的破损导致物料吸潮或变质。比如托法替尼中使用的HOBT。e同时在实验室方面，在中试之前就要做好反应时间温度等各个反应
4、要素的边缘实验和破坏性实验，这些工作如果做的塌实，那么在中试中万一不幸出现异常，也应该是你已经碰到过的了。f投料前检查设备清洗情况，是否能达到工艺制定的要求，特别对于要求无水、无氧等操作。比如替格瑞洛，佐芬普利钙。反应过程中常见问题n投料 在中试放大过程中，投料量和投料顺序可能导致一批物料报废。A投料一般是称取好物料后再投入反应釜中，我们常常忽略投料操作，在实际投料过程中，为图方便，有时我们按差量法来进行投料，导致物料投料量增加，造成损失。反应过程中常见问题B中试放大后，投料顺序会随中试放大而改变。比如小试中，液体和固体物料可以不分加料顺序，但在中试放大后，液体一般先抽入，开启搅拌，再加入固体
5、物料，避免固体沉积。反应过程中常见问题C在小试过程中，某些非均相反应用磁力搅拌，而在中试中常用T形搅拌，存在搅拌速度和搅拌形式的差异，引起反应的异常现象，导致反应的失败。反应过程中常见问题 比如碳酸钾在小试时采用磁力搅拌，能有效让固体和液体分布均匀，增大接触面积，而在放大后，采用T型搅拌，碳酸钾沉积于底部，不能与反应液充分接触，导致反应失败。因此在小试过程中尽量采用机械搅拌进行一次或几次实验，查看反应能否顺利进行。反应过程中常见问题n反应加热 常见反应釜加热一般有水浴加热、蒸汽加热、导热油加热等，在中试放大时，要选好加热方式，水浴加热到90度以下一般用水浴加热，90度至110度用蒸汽加热，高于
6、110度用导热油加热。反应过程中常见问题加热方式加热方式温度范围温度范围使用范围使用范围备注备注水浴90度以下温度要求不高，产物或者原料对温度敏感，局部高温会导致降解、晶型发生变化。车间反应釜加热方式蒸汽110以下一般用于加热回流反应导热油130以下通用由于车间设备限制，现在只有20L和50L玻璃反应釜在用，管道容易破裂，需要有人看守由于反应釜体积大，加热时间延迟很厉害，往往加热超过我们预计温度，因此在小试研究过程中要考察温度的破坏性实验，同时，在加热时不要采用持续加热，应采取分段加热。反应过程中常见问题n反应时间 由于物料的增加，反应时间会相应的延长，反应与小试过程可能出现较大的差异。中试放
7、大存在放大效应，反应时间不可避免要延长，可能会导致反应变杂。在小试我们需要做延长反应时间的破坏性试验，一般延长时间至1天，根据需要来确定，比如某些反应时间较长。当延长反应时间出现反应变杂的情况，分析原因，找出解决办法，对反应进行优化。反应过程中常见问题n反应终点的判断。a.原料转化不完全，反应出现新的杂质点或者杂质点增大，因此在中试时，要时刻跟踪反应的进行。当有新的杂质点或者杂质增大等趋势时，可以停止反应，进行后处理。不能再按小试要求原料反应完全来判断终点。比如甲磺酸吉米沙星还原。b.在实验室，我们通常点板取样量都很少，主要来判断原料、产物及杂质的分离情况。而反应过程中常见问题 在车间，技术员
8、通常是判断原料是否反应完全，因此他们点板取样量较大，可能会出现原料会出现残留。所以在判断终点需要我们自己确认。c.对于非均相反应，取样要均匀，如有固-液，最好用溶剂溶清后再点板，不然很容易出现点板原料反应完全，而实际未反应完全的情况。d.某些特殊的反应需要通过高效液相、pH值等来判断终点，需要质量部来配合的，应提前通知后处理常见问题n过滤 在实验室，我们过滤都是用布氏漏斗进行，在车间放大，一般可以采用塑料漏斗、不锈钢漏斗、离心机、氮气压滤等进行过滤操作。在过滤过程中，根据反应的酸碱性、过滤量来选择使用漏斗。后处理常见问题n调PH值 在中试放大后，调酸调碱的用量会相应变化，只能进行估算，不能准确
9、定量，所以都是以PH值做为判断终点。由于人为因素的判断，调酸调碱的用量误差相对较大。特别是调节PH值到中性反应，在小试尽量做破坏性实验，验证强酸强碱对反应有无影响，有无补救办法，避免到时出现调过情况。后处理常见问题n冷却 在实验室冷却，操作很简便，直接把反应瓶放入冷冻机或者冰水中进行冷却，而在车间是通过冷冻液或者通入循环水来实现冷却，冷却温度最多至-20，所以在工艺优化需要考虑生产设备能否满足要求。和加热一样，冷却液有延迟现象，特别是降温高于室温这中情况。所以在小试时，尽量把温度设置在较宽的范围内，而不是单独一个温度值。后处理常见问题 在实验室我们经常遇到将反应液倾入冰水中，向反应体系中加入冰
10、块，这些在车间是达不到的，一般也不会这样操作。如果是你遇到，你觉得应该怎么做？后处理常见问题n分液 分液在中试放大常见问题与在实验室类似，解决办法也差不多，比如，出现乳化，过滤后再分液；分层不明显可以适当增加萃取液。对于有些溶剂容易析出固体，要考虑在增加溶剂。比如二氯甲烷，易挥发，导致温度降低，溶解度变差，固体析出，还有避免对饱和溶液进行热过滤，这常会使过滤器和管道堵塞。后处理常见问题n溶剂干燥 在车间干燥溶剂（一般为无水硫酸钠干燥），无特别要求，一般按溶剂密度比水密度大的直接加入干燥剂，静置干燥；比水密度小的，剧烈搅拌下散入干燥剂进行干燥。干燥一般都不在反应釜中进行，防止反应釜放料口堵塞，因
11、此在放料时，要让搅拌一直开启，特别是析晶反应和固-液非均相反应。后处理常见问题n浓缩 中试放大一般在反应釜中进行浓缩，而不是在减压旋转蒸发器上浓缩。因此在浓缩时要充分考虑浓缩量和转出物料的难易程度。如浓缩后，需要重结晶或析晶的操作，可以直接在反应釜中进行，只要反应体积能达到反应釜的最低搅拌体积。如达不到最低搅拌体积或者需要析晶搅拌速度不够等其他原因，那么需要在反应釜中浓缩大部分，然后再转入减压旋转蒸发器进行。后处理常见问题 在反应釜中浓缩，由于真空度达不到实验室的真空度，因此升高浓缩温度，我们在实验室一般都在认为合理的温度进行浓缩的，比如甲苯，浓缩温度在65度左右就能浓缩，而在车间，为提高生产
12、效率，减少操作时间，就会提出是否可以升高浓缩温度或者用蒸汽加热进行浓缩。因此在实验室我们需要对浓缩温度进行考察。后处理常见问题n析晶时间和析晶温度 析晶时间和析晶温度对产物质量影响很大，在资料里很会对这部分进行阐述。因此在实验室尽量对这两个因素进行考察。析晶温度一般都是降温，与冷却相似。析晶时间在放大后可能会出现析晶时间不够的现象，会增加析晶时间。在实验室要考察析晶时间的延长对产物的质量是否有影响。后处理常见问题n干燥 车间干燥一般有鼓风干燥和真空干燥，和实验室类似。由于物料放大，干燥时间会相应延长，因此在干燥时要求车间要进行翻料操作，并且在实验室需要做延长干燥时间挑战性实验，避免干燥样发生变
13、化。车间设备nd.原料药车间主要设备性能情况1号釜1000L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积63，釜上配耐酸真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，无冷凝器及接收罐，人孔及耐酸放料球阀2号釜500L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积26，釜上配耐酸真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，玻璃冷凝器及250LPP接收罐，手孔及耐酸放料球阀3号釜300L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积19，釜上配耐酸真空及氮气，夹套通蒸汽、热水、冷却水及冷冻液，玻璃冷凝器及100LPP接收罐，手孔及耐酸放料球阀4号釜300L 不锈钢反应釜，推进式搅拌，转速88，最小搅拌体积24，
14、釜上配普通真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，不锈钢冷凝器及250L不锈钢接收罐，手孔及普通球阀底阀，底部可安装数显温度计。5号釜100L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积8，釜上配耐酸真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，玻璃冷凝器及100LPP接收罐，手孔及耐酸放料球阀车间设备6号釜100L 不锈钢反应釜，锚式搅拌，转速88，最小搅拌体积8，釜上配普通真空及氮气，夹套通蒸汽、冷却水及冷冻液，不锈钢冷凝器及100L不锈钢接收罐，手孔及普通球阀底阀，底部可安装数显温度计。7号釜500L 不锈钢反应釜，锚式搅拌，转速88，最小搅拌体积10，釜上配普通真空及氮气，夹套通蒸汽、热水、
15、冷却水及冷冻液，不锈钢冷凝器及250L不锈钢接收罐，人孔及不锈钢下展式放料阀，底部可安装数显温度计。8号釜100L搪瓷反应釜，锚式搅拌，转速65，最小搅拌体积12，夹套通蒸汽及冷冻液，玻璃回流冷凝器，手孔及耐酸球阀热风循环烘箱蒸汽加热，可达到的烘箱温度为110摄氏度。真空干燥箱热水加热，共5格，只有中间3格可以加热，接有水环式真空及旋片式真空，烘箱内真空度可达-0.095MPa。制冷机最低制冷温度为-30摄氏度，釜内可达的最低温度为-20摄氏度，注意冷冻液随时补加，以免冻结。总结经验n中试设计是中试是否成功的先决条件，非常重要，要考虑到操作步骤的每一步，在没生产之前要把所有的详细小试过程要考虑
16、到，生产时，要跟踪，以便能找到问题原因，再一个就是要多和技术人员交流，毕竟他们的生产经验要比你丰富，你遇到觉得难以解决的问题，可能因为他们的一句话给你解决。总结经验n做小试时就要考虑生产中试可能出现的问题，所谓放大效应对于不同的反应其影响因素也不同，比如对于非均相反应就要考虑放大后搅拌效果的问题，而吸热或放热反应就应考虑传热的问题等，这些都应在做小试时做一些极端实验来考察其影响的大小。总结经验n生产中每一步产物均要留样，以便于下一步分析原因，这很重要的!n从我做生产的经验来看，一般直接影响放大的因素不多，主要还是考虑不周所致。小试和生产的差别主要有两方面，一方面是时间因素，一般生产过程的时间会比小试长，估计每个操作步骤所需要的的时间，然后在小试中，尽量模拟生产中的情况，再重复一遍。关键的地方要考察不同时间对反应的影响。总结经验 另一方面是传质因素，特别是非均相的反应，这点差别可能会比较大。还有一些放热反应，生产中会体现的更明显一些。对一些容易飞温的产品，特别要注意安全。n中试放大第一批要做好失败的预案，不要做得太快。遇到问题要保持冷静，千万不要蛮干。在晚上尽量不进行投料及后处理。总结经
