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1、关于免疫因素在瘢痕形成中的作用【关键词】免疫因素;瘢痕;形成;作用增生性瘢痕(hypertrophicscar,HS)和瘢痕疙瘩(keloid,K)是临床常见两种瘢痕组织，两者的临床特征相互重叠，很难把它们明确地区分开，统称为病理性瘢痕。迄今为止病理性瘢痕的病因和发病机制仍不甚清楚，愈来愈多的临床及实验证明免疫因素在病理性瘢痕的形成上起着重要的作用。增生性瘢痕，特别是瘢痕疙瘩被切除后迅速复发,并有继续增大的表现，这与机体的免疫反应十分相似，即机体暴露在某抗原下致敏产生免疫记忆，当再次与原抗原接触后就会激活体液免疫和细胞免疫，发生迟发型超敏免疫反应。瘢痕疙瘩具有持续增殖、浸润扩大的特征，但当将其
2、切下后移植于无胸腺小鼠，则可见病灶逐渐缩小，说明瘢痕过度加速生长需要不断的免疫刺激。感染创面愈合后形成的瘢痕较为严重，而创伤早期的炎症细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞和朗格罕细胞与感染的发生有密切关系，都反映出免疫因素对瘢痕形成与发展的影响。支持瘢痕形成的免疫学病因证据1还表现在瘢痕组织中的胶原纤维周围有大量免疫球蛋白(如IgG.IgA、IgM、IgE)沉积。局部免疫反应在病理性瘢痕的形成上起着重要的作用，细胞免疫反应系统是伤口愈合中调节细胞外基质合成的主要因素，瘢痕疙瘩组织中有大量的白细胞浸润，组织中趋化因子(CXC)的含量增加，树突状细胞表达趋化因子受体(CXCR2)增加，表明细胞介导的
3、MHC-团类免疫应答在病理性瘢痕的发生发展中起了重要作用，而细胞因子作为免疫递质参与瘢痕的形成过程，是免疫细胞发挥作用的重要中间媒介，这其中包括转化生长因子B(TGF-B)、结缔组织生长因子(CTGF)、干扰素(IFN)及白介素(I1.)等，越来越多的研究表明它们在创伤愈合及瘢痕形成中发挥着非常重要的作用。1瘢痕形成与免疫细胞参与创面愈合免疫反应的细胞有皮肤自身的郎格罕细胞(1.angerhansCell)和肥大细胞(MaStCell)以及创伤初期血液来源的巨噬细胞(MacrophageCell)与淋巴细胞(1.ymphocyte)。免疫细胞近年来研究表明2：表皮郎格罕细胞和真皮肥大细胞表面具
4、有相同的IgE-Fc受体。瘢痕疙瘩可能与郎格罕细胞和肥大细胞关系密切。1.1 朗格罕细胞(1.angerhansCelI)随着免疫学、细胞生物学及分子生物学的发展，对表皮郎格罕细胞有了更新的认识，郎格罕细胞又称树突状细胞(DendriticCell,DC)是一类重要的专职抗原提呈细胞(Antigen-presentingcells,APC),具有活化幼稚T淋巴细胞的功能，同时自身又高表达主要组织相容性复合体(MHC)团类分子。Kohn等B使用电子显微镜发现正常表皮内27%的郎格罕细胞接近基底层，65%位于表皮中部，8%位于上部。郎格罕细胞是表皮细胞中惟一具有IgE-FC受体、IgG-FC受体、
5、C3受体及Ia抗原的免疫活性细胞，它能介导混合表皮细胞-淋巴细胞培养反应(ME-C1.R),诱导出杀伤性T细胞，并具有抗原呈递作用，具有吞噬细胞的功能，故被称为表皮巨噬细胞。表皮郎格罕细胞表面的IgE-FC受体是一种多聚复合体，其肽链结构与嗜碱粒细胞及肥大细胞的IgE-Fc受体相同，这提示:郎格罕细胞与IgE介导的变态反应有密切关系。1990年King等报道在皮肤迟发变态反应早期即有郎格罕细胞的聚集。1995年，MaUrer等报告表皮郎格罕细胞是皮肤抗原呈递细胞(Anti-gen-PresentingCell),其表面具有IgE-FC受体，当抗原与抗原呈递细胞的IgE-FC受体接触后，将抗原呈
6、递给T淋巴细胞，使T淋巴细胞发生抗原过敏、建立记忆，当相同抗原再次侵入机体时，抗原呈递机制发挥作用，在抗原穿入的部位发生炎症反应，这称为迟发型超敏反应(delayedhypersens)。白介素-I(I1.-I)是巨噬细胞分泌的多肽类细胞因子，郎格罕细胞也可产生，I1.-I与细胞表面的受体结合后，能趋化角质细胞、中性粒细胞及淋巴细胞，有报道认为,应用I1.-I后,成纤维细胞合成弹力纤维的数量明显增加，在创伤组织修复过程中起着重要作用，但当作用过度时，则会导致瘢痕的过度增生。因此，郎格罕细胞在瘢痕形成过程中起着重要作用。1.2 肥大细胞增生性瘢痕组织中肥大细胞数量显著增多，肥大细胞以脱颗粒方式分
7、泌组胺等多种生物活性物质，在其颗粒中还含有TGFf、TNF-a、bFGF、I1.-1.I1.-4等细胞因子可刺激成纤维细胞增殖和胶原合成。肥大细胞中的丝氨酸蛋白酶使成纤维细胞失去接触性抑制作用。Yamamot。等研究证实，成纤维细胞来源的干细胞因子(SCF)可呈剂量和时间依赖性上调单核细胞趋化蛋白-I(MCP-I)在肥大细胞中的合成和表达,后者又反过来增强成纤维细胞(l)胶原mRNA表达。提示肥大细胞和成纤维细胞通过其分泌和释放生长因子的相互作用，在瘢痕过度增殖过程中发挥重要作用。IgE介导肥大细胞释放的介质可致瘢痕疙瘩生长。不同种族、性别和年龄的瘢痕疙瘩的发生率与血清总IgE水平呈正相关。肥
8、大细胞被IgE激活释放出含有组胺、肝素、5-羟色胺、酸性水解酶、中性蛋白酶、促胰酶等的胞浆颗粒。瘢痕疙瘩中组胺水平增高，组胺能通过体内成纤维细胞增加胶原的合成。组胺也是赖胺酰氧化酶的竞争抑制剂，降低此酶活性可造成异常胶原联结并使瘢痕疙瘩中可溶性胶原量增加。1.3 巨噬细胞巨噬细胞作为皮肤免疫系统的主要成员，巨噬细胞在愈合纤维化的过程中作用明显。损伤后，血液中的单核细胞在多种炎症递质的趋化作用下转化成巨噬细胞，吞噬和清除损伤的细胞，同时释放多种细胞因子（TGF、I1.、TNF、PDGF）和酶类（胶原酶、弹性蛋白酶、纤溶酶原激活物）。它们对成纤维细胞的增殖、胶原的合成以及血管内皮细胞的分裂、迁移和
9、血管化等多个方面起调节作用。瘢痕组织中含有大量的巨噬细胞，充分说明它在瘢痕形成过程中的重要作用，但由于目前对细胞因子的多样性及相互间的复杂关系的认识尚不够完善，使巨噬细胞在瘢痕形成中具体的生物学意义难以界定。1.4 淋巴细胞增生性瘢痕形成过程中，血管周围有大量的细胞外渗现象，而外渗的细胞多为T淋巴细胞，免疫细胞化学研究证实：增生性瘢痕与外周血中的CD3阳性T细胞和CD25呈阳性表达的细胞有关。T淋巴细胞通过释放干扰素（IFN）影响成纤维细胞增殖活性和胶原的沉积。并通过对局部组织中巨噬、单核等免疫细胞活性的影响，改变微环境中细胞因子的成分和含量，使愈合的结局发生变化。2瘢痕形成与免疫因子免疫因子
10、包括免疫球蛋白、生长因子等。2.1 免疫球蛋白免疫球蛋白包含IgG、IgA、IgM、IgE等，其中IgE与瘢痕发生关系密切。IgE与肥大细胞上的受体结合后，释放组胺、肝素和蛋白酶等。组胺能促进体内成纤维细胞的生长，胶原的合成,竞争抑制赖胺酰羟化酶，阻碍胶原分子内和分子间的醛胺缩合反应,使三螺旋结构的稳定性和胶原的溶解性发生改变，引起分子异常的交联，促进基质更新。Smith等研究发现，增生性瘢痕中免疫球蛋白IgE的表达水平明显高于正常皮肤，可能与IgE介导肥大细胞释放递质使组织过度生长有关。2.2 生长因子生长因子都是由免疫活性细胞产生的与瘢痕关系密切的细胞因子，能上调或下调成纤维细胞及表皮细胞
11、的活性。而且可以通过抑制纤维连接素的产生，间接增加真皮内成纤维细胞胶原酶的合成。除此之外，细胞因子作为免疫递质参与瘢痕的形成过程，是免疫细胞发挥作用的重要中间媒介，包括转化生长因子B(TGF-、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肿瘤坏死因子(TNFCeflO/cyr61和NOV)表达的家族中的一个成员，主要由成纤维细胞等间质细胞分泌产生。它的作用主要表现为促进细胞增殖、介导细胞粘附、刺激细胞迁移、促进细胞存活、促进肉芽组织形成和纤维化、促进软骨及骨骼发育和促进新生血管形成等。在生理状态下，机体组织间质细胞可有基础量的CTGF分泌;在病理
12、状态下，CTGF的过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生、发展密切相关，在间质细胞中CTGF可以快速选择性地被TGF-l诱导。研究发现TGF-l可以直接激活CTGF基因的转录，在CTGF的启动子序列128162的位置上存在着一个重要的TGF-Bi调控元件,后者的点突变可以导致TGF-Bl活性的完全丧失。故认为CTGF是TGF-l致纤维化作用的下游效应介质，能够调节细胞外基质基因的表达12。最近研究表明，在体外CTGF能够像TGF-Bl一样直接诱导结缔组织细胞的增殖和细胞外基质的合成，即在CTGF的作用机制中存在着不依赖于smad的信号转导途径，而后者是TGF-l作用机制的主要信号转导分子13。IgaraShi等口4通过原位杂交方法发现在HS组织中部分成纤维细胞具有CTGFmRNA阳性表达信号，从基因水平证实了HS形成过程中CTGF表达的增高。由此可以推测，在HS纤维化进程中存在着CT
