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1、附件332-微球蛋白测定试剂注册审查指导原则（2024年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对。2-微球蛋白测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对2-微球蛋白测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的
2、研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围2-微球蛋白测定试剂是指用于体外定量检测人体样本（血清、血浆、尿液等）中2-微球蛋白含量的试剂。本指导原则适用于以免疫比浊法为检验原理，利用全自动生化分析仪、半自动生化分析仪、特定蛋白分析仪，进行仇-微球蛋白的含量测定的临床化学体外诊断试剂。不包括用于单独申报的校准品和质控品。其他方法学的优微球蛋白检测试剂注册可参考本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，如不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步躲及方
3、法。二、注册审查要点（一）监管信息应按体外诊断试剂注册申报资料要求及说明的要求提交申请表、术语缩写词列表、产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录、符合性声明以及其它相关信息。1.产品名称产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求，如2-微球蛋白测定试剂盒（胶乳免疫比浊法）。产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物名称；第二部分：用途，如检测试剂；第三部分：方法或者原理，如胶乳免疫比浊法、免疫比浊法等。2 .分类依据根据体外诊断试剂分类规则，该产品按照第二类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。3 .其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情
4、况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料应按体外诊断试剂注册申报资料要求及说明的要求提交概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史等资料。其中，需注意以下内容：1 .概述应描述.微球蛋白检测试剂名称及其确定依据；该产品属于II-I用于蛋白质检测的试剂，管理类别为第二类，分类编码为6840；描述申报产品预期用途；描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如适用），如申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2 .产品描述2.1 产品综述应明确产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，校准品的制备方法
5、及溯源情况等。技术原理包括反应原理，方法学，测量方法，信号处理方法，数据获取和解读方式，分析前处理步骤等。描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、参考区间、稳定性以及临床评价等。描述不同包装规格之间的差异。描述产品中使用的生物材料或衍生物（如适用），包括生物学来源（如人、动物、病原体、重组或发酵产物）和组织来源（如血液）的描述。人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV.HeV等）病原体测定予以说明；其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的证明文件。2.2 包装描述提供有关产品包装信息，包括包装形状和材料等。2.3 研发历程阐
6、述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品和/或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。2.4 与同类和/或前代产品的比较应着重从预期用途、主要组成成分、技术原理、溯源情况、主要性能指标、参考区间、临床应用情况等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。3 .预期用途3.1 预期用途：说明产品用于体外定量测定人体样本中2-微球蛋白的含量，应明确具体的样本类型如血清、血浆、尿液等，适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。3.2 临床适应证：临床适应证的发生率、易感人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的
7、关系，相关的临床或实验室诊断方法。如：2-微球蛋白是一种分子量为11.8kD的低分子量血清蛋白质，为人类白细胞抗原I类分子的轻链。除成熟的红细胞和胎盘滋养层细胞外，其他细胞均含2-MG,主要由淋巴细胞产生。在健康人中2MG以相对恒定的速率合成，被释放后进入体液。血清%-MG极易通过肾小球滤过膜，但99.9%被近曲小管细胞重吸收和降解，因此尿中含量很低。当肾小球和肾小管功能障碍时可导致血清和尿液2-MG浓度的改变，在分析尿液仇-MG的临床意义时应结合血清2-MG浓度进行综合评估。在多发性骨髓瘤患者体内，肿瘤细胞会不断增殖，大量合成并分泌2-MG,且在肿瘤细胞坏死后也会释放大量2MG,进而导致其水
8、平异常上升。临床用于监测近端肾小管的功能，以及肿瘤、多发性骨髓瘤的治疗监测。3.3 适用人群适用人群：目标患者/人群的信息，对于适用人群包含儿童或新生儿的情况，应进行明确。3.4 预期使用者使用者为经过专业培训的医务人员或实验室专业技术人员。3.5 预期使用环境预期使用地点为医学检验实验室或医院、医疗/临床实验室,其检测过程中的环境条件应符合适用仪器正常工作环境条件，并且试剂储存需满足说明书规定的储存条件及有效期。（三）非临床资料1 .产品风险管理资料申请人应考虑产品全生命周期中的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面进行风险分析、风险评价和风险控制
9、，综合评价产品风险可接受程度，形成风险管理资料。2 .体外诊断试剂安全和性能基本原则清单产品符合体外诊断试剂安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。3 .产品技术要求及检验报告3.1 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准，行业标准（如YY/T1442郃2-微球蛋白定量检测试剂（盒）及有关文献
10、，按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的有关要求进行产品技术要求编写。主要包括以下性能指标：外观、装量、准确度/正确度、检出限、线性、精密度等。如有组合注册的校准品，校准品主要包括以下性能指标：外观、装量、水分含量（干粉适用）、均匀性等。如有组合注册的质控品，质控品主要包括以下性能指标：外观、装量、可接受区间/值、均匀性等。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法应进行方法学研究，以确保检验方法的科学性、准确性、可重现性和可操作性。3.2 产品检验报告在保
11、证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：3.2.1 申请人出具的自检报告。3.2.2 委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如产品提交自检报告，还需按照医疗器械注册自检管理规定的要求提交相应资料。4 .分析性能研究申请人应提交在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品的所有分析性能评估资料，对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。分析性能研究的试验方法，可以参考定量检测体外诊断
12、试剂分析性能评估注册审查指导原则。分析性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、试验用样本类型及定值方法等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评
13、估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。4.1 样本稳定性为防止溶血，血液样本采集后应及时分离血清或血浆，血浆样本应使用抗凝剂抗凝。应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。内容包括建议的保存条件、添加剂（如抗凝剂）和运输条件（如涉及）等。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细描述。4.2 适用的样本类型申请人应对适用的样本类型及添加剂进行适用性确认。如试剂盒不仅适用于一种血液样本类
14、型，则应选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究。对于不具有可比性的样本类型（如血清、尿液样本），应对每种样本类型分别进行分析性能评估。研究样本应包含医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本，并覆盖测量区间。采用抗凝剂时，应说明抗凝剂对样本测定结果的影响。样本量选择应体现一定的统计学意义，说明样本的来源及制备方法。4.3 校准品的量值溯源和质控品的赋值（如适用）应明确申报产品配套的校准品和质控品。提供试剂配套校准品的溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料，提供质控品赋值及其靶值范围确定的相关资料（应当提交在所有适用机型上进行赋值或验证的资料）。如校准品的基质不同于临床常用样
15、本类型，还应提交基质效应研究资料。44正确度对测量正确度的评价，可采用参考物质检测、方法学比对、回收试验等方法，申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。该产品有有证参考物质，优先采用有证参考物质进行正确度研究。1.1.1 参考物质测定参考物质包括具有互换性的有证参考物质、公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本等。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行正确度评价。采用至少两个浓度的参考物质，代表临床意义相关的高、低浓度水平，进行多次重复测定，根据测定结果平均值与参考量值计算偏倚。如参考物质只有一个水平，且无合理稀释方法,亦可在说明原因的基础上，仅采用一个水平的参考物质进
16、行正确度评价，结果应在申请人给定范围内。1.1.2 方法学比对采用参考测量程序或国内普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时测定一批临床样本，临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间并均匀分布。比较两种方法之间的偏倚，如果偏倚在申请人给定的允许误差范围内，说明两种测定系统对样本的测定结果基本相符。拟申报试剂与比对试剂相比，对同一份临床样本的医学解释不会产生差异结果。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和比对试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意适用机型、质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。
