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1、儿童反应性关节炎的诊治进展2024摘要反应性关节炎(ReA)泛指远离关节部位的微生物感染后发生的无菌性、非化脓性关节炎。本病的疾病谓很广，依据临床发病特点，可分为人类白细胞抗原B27(H1.A-B27)相关性ReA、急性风湿热(ARF),能球曲感染后反应性关节炎(PSRA)三类。除关节.炎外，可伴有胃肠道、皮肤、眼、心脏病变等关节外表现C与成人不同，儿童ReA的发病过程更加更杂。H1.-B27相关性ReA更多见于胃肠道及呼吸系统感染后发生，中轴和快懈关节累及少见，假关节及外周关节受累和附着点炎更为常见。ARF最常见于515岁的儿童及青少年，以游走性、多发性关节炎为主要特点。儿童PSRA的发病持
2、续时间较成人短，现就儿童ReA的流行病学特点、临床表现、诊治进展及预后进行综述，以提高临床医师对儿童RCA的认识。关键词儿童；反应性关节炎；诊断；治疗反应性关节炎(reactivearthritis,RcA)泛指一大组远离关节部位的微生物感染后发生的无菌性、非化脓性关节炎.本病的疾病谙很广，既包含与人类白细胞抗原(human1.eukocyteantigcn,H1.A)B27相关的关节炎,还包含各种病毒、寄生虫、几种其他细菌诱发的关节炎C依据发病特点，可大致分为H1.A-B27相关性RcA、急性风湿热(acuterheumaticfever,ARF)及链球菌感染后反应性关节炎(post-str
3、eptococca1.reactivearthritis,PSR）三类。ARF是由A组乙型链球菌感染上呼吸道后引起的种自身免疫性疾病，游走性多发性关节炎是最常见的临床症状。而PSRA最早是在1959年由Crea与Mortimcr报道，研究显示部分A组乙型链球菌感染后的患者临床表现不完全符合ARF经典的诊断标准，而是以非对称性、非游走性的关节炎为主要特征的疾病，多数无心脏炎及舞蹈病。一般来说，在风湿病范内，ReA特指H1.A-B27相关性ReA,被归类于脊柱关节痛中,是发生于关节外的特定部位（如肠道、泌尿生殖道、鼻咽部）感染之后而出现的关节炎，曾被称为Reiter综合征（典型尿道炎、结膜炎和关节
4、炎三联征），1969年AhVonen等1首次将其命名为ReA,现已被广泛采用.近年来发现,儿童ReA的感染部位主要是在胃肠道或呼吸道2-3,旦学龄前儿童发病数破也有所增加。因其发病与感染、遗传特征、免疫失调和肠道菌群等因素有关，关节受累的模式常为非对称性，可能累及脊柱或中轴关节，故儿童ReA常被归类为幼年脊柱关节病（juveni1.espondy1.oarthropathies,JSpA）401、流行病学由于各地区诊疗手段的不同，RCA的流行病学数据在世界各地各不相同，确切的发病率难以统计CReA通常好发于成年人，常于肠道、泌尿生殖道、鼻咽部感染后发生,其中胃肠道感染后RCA较常见,发病率为1
5、%T5%,男女比例均等5C自2019年新型冠状病毒肺炎（COronaVirUSdiSeaSe2019,COVID-19）大流行开始以来，因COV1.D-19所致ReA的患者数成逐渐增加6。据统计，成人与儿童的比例大约在2.5：1.07o目前发现儿童ReA常见于呼吸道如肺炎衣原体、肺炎支原体等感染，及长期存在肺炎支原体或衣原体等慢性感染或既往感染过的人群。据文献报道，儿童RCA患者中，85%有频繁呼吸道疾痛史，64%有慢性感染灶，常见有慢性扁桃体炎、髓齿等7o随着社会经济的发展，锌球菌感染的总体概率显著下降。最近的一项系统综述报告称，ARF在亚洲、中东和澳大利亚的发病率很高，年平均发病率为(20
6、-51)/10万8o根据荷兰莱顿关节炎诊所10年的观察结果,PSRA的年发病率约为2/10万9。2、发病机制ReA的发病机制较为复杂，多与感染、遗传特征、免疫失谢、肠道曲群等因素有关。2.1 感染因素ReA好发于肠道、泌尿生殖道、外咽部感染后，病原体通过上述方式进入关节内，导致急性病程逐渐向慢性病程发展。沙眼衣原体是泌尿生殖系统所致关节炎最常见的病原体，可在细胞内持续存在，使T细胞活化，炎症因子快速释放，从而引起滑膜炎症。而无论ARF、PSRA均与链球菌感染有关。2.2 遗传特征H1.A-B27与RCA的关系密切，但其在发病机制中的作用尚在研究中。有研究显示，ReA患者中，H1.A-B27阳性
7、较H1.A-B27阴性患者表现出更明显的轴性症状，而H1.A-B27阴性患者匕肢和小关节受累较重，这表明H1.A-B27阳性ReA更接近脊椎关节病10。这可能是由于H1.A-B27肽链的错误折段导致浅白无法运输到细胞膜，累积在内质网上产生应激反应，导致关节炎。H1.A-B4。与H1.A-B27联系密切，可以作为筛杳的另一项指标，系统筛杳和评估H1.A-B基因型对于疾病诊断至关重要,2.3 免疫失调To1.1.样受体(To1.1.-IikereceptorsJ1.Rs)作为参与非特异性免疫的蛋白分子，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，能够识别细胞外病原体并产生先天免疫系统的细胞反应。T1.R
8、-4可以识别脂多糖,进而激活白细胞介素受体相关激酶，导致炎症因子的科放，可能是ReA发生的原因之一。TSUi等11通过分析沙门菌所致ReA患者的唾液标本DNA发现,沙门的感染后的急性ReA与T1.R-2相关。相关文献指出，锌球菌中存在的M蛋白特异性抗体与关节软骨和滑膜发生交叉反应,可能导致补体激活，成为关节炎发展的基础口2。2.4 肠道菌群近年来，肠道菌群在ReA的发病机制中的作用也越来越受到关注。尽管炎症性肠病关节炎、银屑病关节炎等均以肠道生态失调为特征。与健康对照组相比，银屑病关节炎患者的粪球菌属丰度降低13。但ReA未出现肠道菌群相关的情况。有学者对肠道感染后发展为关节炎的患者和未发展为
9、关节炎的成年患者进行比较，未发现两组肠道菌群的差异。但值得注意的是，所有急性儿童ReA患者均存在肠道菌群紊乱4,肠道菌群紊乱可能是儿童ReA发展的重要危险因素之一。3、临床表现3.1 H1.A-B27相关性RCA无论成人还是儿童，RcA患者中以下肢承Ig关节为主的非对称性游走性单关节炎或少关节炎很多见14,相关分析表明，儿童单关节型损伤占主导地位，而少关节炎在中老年组中较为常见4。与成人患者类似，5%10%的儿童ReA同样会出现手指关节炎15;若患者存在H1.A-B27阳性,儿童ReA中轴和慨懈关节.损伤很少见，罐关节及外周关节受累和附着点炎更为常见16o除了关节炎综合征外，儿童ReA同样会出
10、现胃肠道、皮肤、眼、心脏病变，如消化不良、肠道表现、皮肤角化、前萄膜炎及心肌受累。胃肠道症状与儿童年龄相关。5岁的儿童在胃肠道感染后以腹泻及发热为主，而5岁的儿童可出现右下腹痛或肠系膜淋巴结炎的表现，关节炎症状通常在胃肠道感染后13周出现17。通常情况下，儿童皮肤损伤会持续很长时间，可能伴随至成年，主要包括手掌和足底角化180曲简膜炎是ReA重要的关节外表现之一，发病率为4.5%10.1%19。国内临床观察发现,儿童很少发生心肌炎20,但国外项针对儿童的研究报告称H1.A-B27阳性的儿童容易发生心脏内膜和心肌受累21。3.2 ARFARF最常见于515岁的儿童及青少年。游走性、多发性关节炎是
11、ARF最常见的临床表现，发生率为70%75%12,病初多累及膝、踝等卜肢大关节，逐步疼痛游走至卜肢其他或上肢肘、腕关节。患者常表现为关节疼痛及活动受限，疼痛具有自限性，常在2周内消退，很少超过4周，不遗留关节畸形9,3.3 PSRAPSRA发病呈现双峰分布，814岁和2137岁22。Ayoub和Ahmed23提出了PSRA具有以K3个临床特征：（1）关节炎的特点：对称或不对称的急性关节炎，通常不游走、可影响任何关节；持续性或复发性关节炎；对水杨酸盐类药物或非母体药物无反应或反应不a；（2）前期A组链球菌感染的证据；（3）患者不符合修改后的JonCS标准ARF的诊断,相关研究指出，与儿童PSRA
12、相比，关节炎在成人发病中往往会持续更长的时间，而儿童PSRA患者出现发热伴白细胞增高的概率更高（78%）2404、诊断标准4.1 H1.A-B27相关性ReA目前关于儿童ReA,尚缺乏统一的诊断标准，临床主要参照1999年美国风湿病学会发布的第4次RcA国际工作会议标准所制定的成人标准2,需要注意的是尽管H1.A-B27阳性与ReA密切相关，但不作为诊断条件。确诊依据是否符合诊断条件，标准如下：主要标准：（1）存在关节炎：不对称性的单关节炎或少关节炎、下肢关节病变；（2）既往感染：关节炎发作前3d至6周内存在肠炎或尿道炎（女性宫颈炎）。次要标准：（1）尿液培养、宫颈/尿道涂片、粪便培养呈阳性，
13、表明存在感染；（2）持续滑膜感染证据（衣原体阳性）。确诊需满足2个主要标准+至少1个次要标准；疑似需满足2个主要标准或1个主要标准+至少1个次要标准，注意识别明确的诱发病原体，常见的病原体包括衣原体、耶尔森菌属、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌、艰难梭菌。当患者出现关节炎前有过腹泻史、尿路感染史,需考虑ReA的可能口7,并与相似的关节炎疾病进行鉴别。区别于幼年特发性关节炎中的与附着点炎症相关型，ReA的诊断需具备典型临床表现及明确的诱发病原体。4.2 ARF目前临床仍主要参考1992年修订的JOneS诊断标准,2015年美国心脏协会再次对JoneS诊断标准进行修订25,主耍将超声心动图和多普勒彩超
14、作为心脏炎的诊断工具。确诊依据如下：主要指标：心脏炎、多发性关节炎、舞蹈症、皮下结节、环形红斑；次要指标：关节痛、发热、急性期反应物红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）升高、心电图I度房室传导阻滞（P-R间期延长）；有前驱捱球菌感染证据：咽拭子培养或快速链球曲抗原试睑阳性、链球菌抗体效价升高。如存在前驱链球菌感染证据，有2项主要指标或1项主要指标+2项次要指标，高度提示ARF诊断。需要注意，当患者存在关节炎时，关节痛不能作为次要指标；存在心脏炎时，心电图I度房室传导阻滞（P-R间期延长）不能作
15、为次要指标。4.3 PSRA目前针对PSRA诊断标准仍有很多不同观点。大多数PSRA符合ARF1项主要指标+2项次要指标C鉴别ARF及PSRA的依据：是否存在明确感染病史、潜伏期的长短、对非脩体类抗炎药物（nonsteroida1.antiinf1.ammatorydrugs,NSAIDs）是否敏感。我国学者结合现有证据提出26：”在有明确A组B型健球菌感染证据的前提K,将PSRA作为一种排他性诊断”的定位更加合理,具备以F4点可诊断为PSRA:抗镂球菌溶血版CManti-Strepto1.ysinO,ASO）指标升高，有明确A组B型链球菌感染证据；（2）不符合JOneS风湿热诊断标准，且明确
16、排除创伤、痛风等相关诊断；急性或亚急性起病，ESR.CRP等急性期反应物显著增高；（4）关节炎症成非对称性、非游走性。5、治疗目前ReA的治疗尚无特异性或根治性治疗方法，部分患者具有自限性。治疗原则多以缓解疼痛，控制炎症，防止关节破坏，保护关节功能为主。针对不同类型ReA,治疗存在差异。5.1 H1.A-B27相关性ReARcA治疗以一般治疗、NSAIDs、抗风湿药物为主，抗生素的使用需要依据病原体类型决定，不推荐ReA患者进行手术，但存在某些眼部病变需手术。如虹膜睡状体炎、复杂性葡萄膜性白内障导致视力下降需进行玻璃体切除术改善视力。对于ReA,急性期注意休息，病情缓解后定期锻炼提高运动耐力。NSA1.DS是ReA急性期患者的首选药物，可以抑制炎症，减轻关节搂痛，延缓病
