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1、2024口内首辨在#疡的冷断与治疗中的应用进展要点(附图表)胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，幽门螺杆菌及EB病毒感染、吸烟、高盐饮食等已被证实为诱发胃癌的高危因索。目前，多项研究表明，可利用胃内菌群结构型异来区分胃豺膜病变的不同阶段，进而预测胃癌的发生和发展。因此有学者提出，可根据胃内的群的结构的袈异，作为胃癌诊断的新的生物学标志物。胃内菌群在胃癌的治疗中也同样表现出潜能，应用非幽门螺杆菌的前群调节免疫细胞，可增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，改善免疫检查点抑制剂的疗效，极大可能延长患者的生存期。本文综述了胃内菌群在胃癌的诊断与治疗方面的应用进展，旨在为今后该领域的研究提供参考和依据。胃癌是消
2、化道恶性肿病中最常见的一种”根据2020年的全球数据显示，胃癌新增病例数超过100万，死亡人数近77万I1.胃癌的发病率在西方欧洲国家相对较低，超过60%的新发病例发生在东亚地区。根据最新的世界卫生组织全球混症数据统计，中国2020年的胃癌新发病例数为47.9万，死亡病例数为37.4万，分别占全球胃癌发病和死亡的44.0%和48.6%川C事实已证实，幽门螺杆曲和EpsteinBarr(EB)病毒感染、吸烟以及高盐饮食是诱发胃癌的高危因素。由于胃癌在早期阶段缺乏特异性临床表现，因此在中国，大多数患者就诊时多被诊断为晚期胃癌，导致病死率上升和5年生存率下降。目前尽管已有各种筛查手段和诊断工具旨在提
3、高胃癌的早期诊断率，但这些手段和工具通常具有侵入性并且经济负担较高。因此，迫切需要利用非侵入性的生物标志物来提岛胃粕的早期诊断率。胃内因高氟酸的恶劣条件，早期被认为是绝对无曲环境，然而，幽门螺杆菌的发现打破r这一观念。尽管有约o%的幽门螺杆菌感染与消化性溃场有关,但只有约1%3%的感染会发展为胃癌，另外约0.1%的感染会发展为黏膜相关淋巴组织(mucosa-associatedIymphoidtissue,MA1.T)淋巴瘤叫随着/6S次24基因测序、新代测序技术和宏基因组学技术的进步，研究人员能够探索胃内菌群的组成结构和功能活动。有研究表明，幽门螺杆菌感染与癌前病变以及胃癌的发生和发展密切相
4、关，但它并不是唯一与胃癌演变和进展有关的致病菌。胃内曲群与胃癌之间的关系已成为近年来的热点研究，并引起了广浅关注。多项研究表明，可以利用胃内菌群的结构型异来区分胃黏膜病变的不同阶段但叫一些研究者已提出，根据胃内曲群结构的差异作为胃疥检测的新生物学标志物，可以倜节免疫细胞以增加胃癌对化疗的敏感性，从而提高早期检出率并延长患者的生存期”3。本文旨在综述胃内菌群在胃癌的诊断和治疗方面的应用进展，以期为相关领域的研究者提供参考。一、胃内首群结构1.健康个体目内菌群：2021年Wen等U”报道发现了幽门螺杆菌以外的胃微生物群。一项大型观察性研究发现，在健康个体的胃黏膜菌群中，5个主要细菌门类占主导地位，
5、包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门和变形菌门；该研究还表明，这5个细菌门类的相对丰度与幽门螺杆菌存在负相关关系”2。近期一项系统综述亚组分析中报道，普市沃茵属、链球曲、巨球形曲属、嗜碳胞曲属、颤杆甫克属和丙酸菌屈是健康胃黏膜中最常见的细菌属类司。目前，宏基因组测序和单细胞微生物分辨率测序已被用于探索胃内微生态结构组成“尽管相关研究还不多，但这些技术的应用表明，未来有望通过进一步的研究来深入了解目内菌群的多样性和功能2.胃癌个体胃内菌群：对癌前阶段不同病变与胃癌的胃内前群进行比较分析发现，胃癌的菌群特征与其他瘠前病变阶段（如萎缩性胃炎和肠化生）存在显著差异I。研究还发现，胃癌患者的胃黏膜
6、在不同的胃生态位（目窦和目体）仍然以放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门和变形曲门为主，只是在相对丰度方面略有差异，其中变形菌门为优势菌门10。在菌,属分类水平同类研究中存在细微型异，Wu等2在研究中发现，胃癌患者胃黏膜与浅表型胃炎胃黏膜曲群结构比较时，菌群多样性显著降低，6类细菌菌属特异性富集，同时18类菌属哀竭。另有学者研究发现，克罗彭菌属、慢芽胞杆菌属、海洋芽袍杆菌属、双岐杆菌属以及化脓性链球菌和唾液乳杆菌,属在胃癌中显著富集I网。近期的项研究发现，13个细曲曲属在胃癌胃黏膜中富集，其中包括奈瑟球菌属、韦荣球菌属、梭杆菌廊和乳杆菌属1网。在观察性研究中，对胃癌及癌前病变不同阶段的胃液进
7、行观察发现，随着病变的进展，菌群多样性逐渐降低I?。但一项来自新加坡的研究结果显示，早期胃癌胃黏膜中的曲群结构多样性与浅表型胃炎及肠化生相比，并无明显差别1.在其他学者的多项研究中发现，胃癌中存在富集趋势的菌属与口腔微生物具有同源性U221.胃癌患者胃内菌群结构的变化特征见表I1161820-211O以匕研究显示，目前尚未明确胃内菌群的多样性与健康胃黏膜演进到目癌的进展过程是否相关。尽管同类研究大多确立了相似的纳入与排除标准以及测序方法和多样性数据分析方法，但由于测序平台差异和各研究中采集的胃癌标本病理分期不同等多种因素的影响，尚未就胃癌个体的胃内菌群曲属构成达成一致意见，仍需进一步研究阐明。
8、二、胃内苜群在胃癌发生发展中的作用胃癌的发生是逐渐演变的复杂过程，由萎缩性胃炎进展为肠化生，最终到胃癌CEB病毒感染、吸烟、高盐饮食以及幽门螺杆菌已经被证实是胃癌发生的高危因素。EB病毒作为种致痴性g型病毒，已在胃癌患者中检测到。研究结果表明，EB病毒可以同时感染B细胞和上皮细胞，从而导致胃痣的发生31。EB病毒感染可能通过上调细胞因子如TNF-a、TNF-B和G-CSF来引起EB病毒阳性B细胞的潜伏转化引起的炎性改变31。此外，EB病毒感染还能够通过调节胃癌肿瘤免疫浸润中不同细胞类型的比例来改变胃癌的免疫浸涧，包括增加CD8/T细胞、调节性T细胞(Tregu1.atorce1.1.,Treg
9、)和巨噬细胞M1.的比例，降低B细胞记忆、巨噬细胞MO和树突状细胞的比例因1。吸烟会产生化学物质，引起肿痛微环境(tumormicroenvironment,TME)免疫细胞的变化，导致增加炎性介质的产生，例如I1.-6、I1.-8、IFN-Y和TGF-O此外，它还能通过上调COX-2和激活下游的C-MYC/鸟氨酸脱枝陶来促进胃癌细胞的增殖，并引发炎性反应31。这种持续的炎性反应可能会对细胞和组织造成损伤，最终导致肿痛形成。已有研究表明，岛盐饮食可以增加幽门螺杆菌感染、损伤胃黏膜、导致高胃泌素血症和细胞增殖，进而促进胃癌的发生卷71。这些变化才助于形成促进胃瘤发展的肿瘤微环境。然而，目前对于如
10、EB病毒、吸烟和高盐饮食等高危因素，如何通过改变肿瘤微环境影响胃内菌群的相关研究甚少，还需要进一步研究加以阐明。幽门螺杆菌已被世界卫生组织列为I类致癌物，其感染致使胃黏膜炎性病变，介导疥变级联进程的初始阶段，在胃癌发展的后期，幽门螺杆菌丰度极低或消失(28%幽门螺杆曲在胃黏膜内定植，为其他致病细菌的定植提供合适生态位，导致原有菌群结构紊乱。H前的研究表明，胃麻的发生发展很大程度上与胃内的其他菌群的失调具有关联性能1.1.幽门螺杆菌在胃癌发生发展中的作用：幽门螺杆菌在定植期间可以抑制吞噬细胞的活性和T细胞的功能，同时催化尿素的形成，作为保证其在胃的恶劣低PH条件下生存的一种方式。幽门螺杆菌的毒素
11、因子对宿主的上皮细胞具有明显的破坏性，并有助于幽门螺杆菌感染的致癌作用301.在多种毒力因子中，以CagA和VacA发挥主要作用。CagA主要通过磷酸化依赖性与非磷酸化依赖性两种途径刺激I1.-8的产生并扰乱细胞信号通路“）。在磷酸化依赖性途径中,CagA经由SRC家族激幽和C-AB1.激的进行酪氨酸磷酸化，酪氨酸磷酸化的CagA获得与SHP2结合的能力，从而激发原致癌磷酸酶的活性，增强RAS-ERK信号，在非磷酸化依赖性途径中，CagA通过CM基序与丝瑟酸/苏氨酸激能PAR1.B（又称MARK2）以酪敏酸磷酸化独立的方式进行极性调节，破坏细胞之间的骨架连接，造成胃上皮细胞的连接和极性缺陷，导
12、致细胞形态学的改变，同时利用CM基序与C-MET受体相互作用，激活PI3K-AKT通路，继而诱导正常细胞持续增殖，逃避生长抑制因子的侵袭，抵抗细胞死亡及基因的不稳定性RI。CagA与VaCA促癌机制见图1.1.3335,o幽门螺杆菌感染还可与肿病微环境协同作用引起DNA损伤、多基因异常表达和信号通路激活，它还调节宿主免疫系统，增强肿瘤细胞的增殖和转移，促进上皮-间充质转化，抑制凋亡，并为肿痂生长提供能砧支持国1。中性粒细胞碱性磷酸懒（neutrophi1.a1.ka1.inephosphatase,NAP）是导致幽门螺杆菌感染引发炎性改变的主要因素，该很白可以激活中性粒细胞产生活性氧（ROS）
13、,以及促进中性粒细胞黏附目上皮细胞。NAP还可以激活单核细胞和肥大细胞，导致多种促炎性趋化因子如I1.-8、I1.-6、TNF-aMIP-Ia.M1.P-Ib和氨基己糖甘醐的稀放）这些因子的释放会对胃黏膜造成损伤，加速慢性胃炎的发展进程。此外，NAP能够分离游离铁，并结合DNA,从而保护幽门螺杆菌DNA免受氧化损伤，促进幽门螺杆菌的定植I。幽门螺杆菌在目粕发生和发展中的致病机制已得到深入研究，可介导多种信号通路，然而其致病机制较为复杂，尚未完全阐明。2.非幽门螺杆菌群的促癌机制：越来越多的研究发现，胃癌患者与健康个体的胃微生物群之间存在显著差异。从胃炎到癌前病变再到胃痣的过程中，菌群的分布逐渐
14、发生改变。胃癌患者的细菌负荷明显升高，表明胃内细甫过度生长可能是胃癌的标志。除了丰富度外，胃癌患者的胃微生物菌群的多样性也呈增加趋势31。肿痂微环境在肿瘤的发生、发展和转移中起着关键作用。已有研究表明，胃内和胃周微生物群构成了肿瘤微环境的重要组成部分06）。胃微生物群在月将发展过程中可能产生致癌的亚硝基化合物。此外，异常微生物群产物的毒性代谢产物和炎性病变可以直接损伤宿主细胞或干扰宿主参与细胞转换和存活的信号通路，从而增加胃恶性转化的风险,37,oPereira-Marques等川研究发现，乳酸杆菌在目癌微生物群落中富集，在INS-GAS转基因小鼠模型中，人工定植（鼠乳杆菌ASF361、梭杆菌
15、属ASF356和拟杆菌屈ASF519）后可促进小鼠胃上皮内痛变的产生，揭露出乳酸杆菌在癌症发生中的潜在影响。乳酸可作为肿瘤细胞的能趾来源，促进其生长。据报道，乳酸菌产生的乳酸有助于促进肿解细胞的增殖后。此外，乳酸菌能将硝酸盐还原为亚硝酸盐，产生大破的N-亚硝基化合物。这些化合物会促使上皮细胞突变、血管生成和原癌基因表达，从而导致胃癌的发生。乳酸菌作为活性辄诱导剂，释放活性氧会导致DNA损伤。另外，乳酸菌还能将成纤维细胞转化为多能性细胞内I。近年来，梭杆菌被认为是导致胃癌的重要原因。梭杆菌在目癌蛆织中比正常组织丰富，而且与弥散型目粕患者的预后差和总生存期短有关。梭杆菌通过特征毒力因子FadA与胃
16、匕皮细胞E-Cadherin结合，增加内皮细胞通透性，促进自身定植、增殖和免疫逃逸卜刈。此外，它还能激活Wnt-catenin信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖当黏膜上皮受到侵袭时，白念珠菌引起细胞凋亡和坏死，从而破坏上皮的免疫屏障并导致上皮结构改变Z2|。门念珠菌定植于黏膜上皮时，会增加炎性因子前列腺素E2(PGE2)的表达，从而引起慢性炎性改变，非幽门螺杆菌群对胃癌的促癌机制见图2。对正常胃黏膜、肿瘤周围与肿痛微生物群进行差异化菌群功能性分析的研究发现，核甘酸、氨基酸和无机离子的转运和代谢过程在肿病微生物群中有显著的富集现象M3)。目前对于非幽门螺杆菌在胃癌中的作用机制的研究有限，仍需要进一步深入研究并探讨其具体促疮机制。三、胃内苜群在口嘉冷断及以后中的应用首景早期胃癌无特异性表现，往往通过筛查发现，内镣检查目前是胃癌诊断的金标准，需在麻醉状态下进行且为侵入性检查，其敏感性低，可能发生创伤和并发症，如气胸或癌细胞增殖和移植，因
