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1、酒精性肝病相关临床问题的诊治（全文）关于酒精性肝病的诊断和治疗，在近些年我国制定的酒精性肝病防治指南（2018更新版）11酒精性肝病基层诊疗指南（2019年）2中均做了详细的说明。本文就指南中因篇幅所限未能展开阐述，但临床医师经常会遇到的酒精性肝病相关临床问题的诊治进行介绍。主要内容包括酒精戒断综合征的诊治、酒精使用障碍的诊治以及酒精性肝病营养不良的治疗。一、酒精戒断综合征的诊治戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施，但戒酒过程中患者可能会出现酒精戒断综合征。酒精戒断综合征是在戒酒的酒精性肝病患者中发生的一系列症状和体征，大约8%的酒精性肝病住院患者会发生酒精戒断综合征3o提高对本病的认识，有利于
2、与其他神经精神类疾病相鉴别，并给予正确的治疗措施。1 .定义：酒精戒断综合征是一种发生在突然停止或减少饮酒的患者身上的可能威胁生命的疾病。症状通常在最后一次饮酒后624h内出现，包括颤抖、易怒、焦虑、头痛、恶心、血压升高和脉搏加快等。严重的酒精戒断综合征可能发生澹妄、癫痫和昏迷，这种情况被称为震颤澹妄，并可能导致心脏骤停和死亡45O如观察到酒精戒断综合征发生，应首先判断其严重程度，根据情况考虑是否干预。2 .严重程度判断：欧洲肝脏病学会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,ESAL)以及美国成瘾医学协会提出，在临床实践中，酒精戒断状态评定量表(re
3、visedclinicinstitutealcoholwithdrawalsyndromeassessmentscale,CIWA-Ar)6对于评估酒精戒断综合征的严重程度有参考意义。CIWA-Ar评分8分提示中度酒精戒断综合征,评分15分提示严重酒精戒断综合征5Jo但由于不同地区临床医师经验的差别评分界值可能会有所差别。在我国,有研究提示QWA-Ar评分11分提示中度酒精戒断综合征，评分16分提示严重酒精戒断综合征70对于中、重度的酒精戒断综合征，应采取治疗措施。3 .治疗：苯二氮草类药物是治疗中度至重度酒精戒断综合征的金标准治疗方法，它能有效减轻戒断症状和发生癫痫和/或震颤澹妄的风险。根据
4、患者的个体差异，可选择不同的苯二氮草类药物和不同的治疗方案。长效苯二氮草类药物，如地西泮和氯氮草，能够有效防止癫痫发作和澹妄。但由于地西泮和氯氮草都是通过肝脏代谢，因此经肾脏代谢的中短效苯二氮草类药物(如劳拉西泮、奥沙西泮)对于酒精性肝病患者可能更安全，在老年患者和肝功能损伤患者中应首选。氯美睡嘤在欧洲同样用于治疗酒精戒断综合征。需要注意的是，苯二氮草类和氯美曝哇都具有滥用风险，并且苯二氮草类药物对于肝病患者有诱发肝性脑病的风险。因此，EASL指南建议在使用这些药物治疗患者10-14d后，应避免继续使用5o在给药方案上，对于具有肝病基础的患者，症状触发方案(戒断症状复发时给药）优于固定剂量方案
5、（根据预先确定的方案给药），以防止过度镇静8Jo巴氯芬已在多个随机对照实验中验证了对于治疗酒精性肝病患者酒精戒断综合征的有效性，由于其对于肝脏的安全性，巴氯芬被认为是一种很有前途的治疗药物。酒精性肝病防治指南（2018更新版）指出,对于主动戒酒比较困难者可给予巴氯芬口服10对于酒精戒断综合征的神经自主表现患者，苯二氮草类药物并不能充分控制，需考虑辅助治疗。如出现自主神经功能亢进（即心动过速和高血压），可考虑使用a2受体激动剂和B受体阻滞剂；如惊厥发作，可考虑使用抗惊厥药物；幻觉和澹妄可使用神经抑制剂治疗9JO酒精戒断综合征的治疗还包括预防韦尼克脑病、纠正脱水、低血糖和电解质平衡紊乱等。在酒精戒
6、断综合征治疗后，患者仍必须长期戒酒，以防止复发。二、酒精使用障碍的诊治1 .定义：酒精使用障碍是一种临床上可导致身体严重损害或精神痛苦的有害饮酒方式。根据美国精神障碍第5版诊断和统计手册（DSM-5）的诊断标准10,酒精使用障碍的诊断主要依靠调查患者过去1年内是否存在与饮酒相关的11条表现,满足其中2条即可诊断。具体可参考2018年ESAL发布的临床实践指南：酒精性肝病管理11o酒精使用障碍筛查量表（AlcoholUseDisordersInventoryTest,AUDIT）是筛查危险饮酒和酒精依赖的金标准，共有10个问题,涉及酒精消费、酒精依赖及酒精相关性疾病等。酒精使用障碍简易量表（AU
7、DIT-C）可用于快速筛查高危饮酒者，它仅包括AUDIT的前3个问题:平素饮酒次数？在饮酒那一天饮了几杯？一次饮酒6杯及以上的次数是多少？5具体量表可参考酒精性肝病基层诊疗指南（2019年）22019年美国肝病研究学会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD）酒精相关性肝病诊疗指南推荐对高危饮酒者（AUDIT-C4分,AD8分、酗酒者）提供药物治疗、简短干预和转诊治疗12L2 .药物治疗：目前有双硫仑、纳曲酮、阿坎酸和纳美芬可用于治疗酒精使用障碍。其中双硫仑、纳曲酮和阿坎酸可用于戒酒，而纳美芬仅主要用于减少酗酒。但需要注意的是，这
8、些药物的疗效尚未在酒精性肝硬化患者中试验。双硫仑是一种抑制乙醛脱氢酶的药物，是首个被批准用于治疗酒精使用障碍的药物。服用双硫仑的戒酒患者复饮后，双硫仑会引起一种不愉快的生理反应，称为乙醛综合征，从而促进患者戒酒4o需要注意的是，双硫仑可能对已有肝病的患者造成严重的药物性肝损伤，因此双硫仑禁用于严重肝病的患者5Jo纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，对普通人群减少大量饮酒和戒断有效，但具有潜在的肝毒性，目前不建议在酒精性肝病患者中使用。纳美芬是一种新型阿片受体拮抗剂，可以用于早期肝病患者。阿坎酸是Y-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，具有良好的安全性，主要以原型从肾脏排泄，并不通过肝脏代谢，可用于急性戒断
9、后的防复发治疗。其他药物如托口比酯和巴氯芬似乎是最有前途的酒精中毒治疗药物。托此酯是一种抗惊厥药物，已证明在减少酗酒方面安全有效。巴氯芬可以提高酒精依赖患者的戒断率并防止复发。3 .社会心理干预：社会心理干预是以心理为基础的干预，目的是诱导和保持戒酒，是治疗酒精使用障碍不可缺少的部分。大型药物和行为联合干预研究表明，行为干预与药物的结合对于酒精依赖的患者疗效明显优于单独的药物治疗130治疗酒精使用障碍最常用的心理干预方法包括12步促进疗法、动机增强疗法(motivationalenhancementtherapy,MET)和认知行为疗法(cognitive-behavioraltherapy,
10、CBT12步促进疗法旨在通过鼓励戒酒的动机来达到并保持戒酒状态，该疗法还包括参加匿名戒酒会。MET是一种简单的治疗方法，通过定期咨询来提高酒精使用障碍患者的动机水平。CBT是一种心理干预方法,其重点是通过定期咨询会话建立自信4。简短干预和简短行为依从性增强治疗可以提高患者戒酒动机，也是提高患者药物依从性的有效工具。简短干预至少应该有5个部分，定义为5As模式：询问饮酒情况、建议戒酒或减少饮酒量、意愿评估、协助戒酒或减少饮酒量、安排随访20这项干预的目的是提高患者对饮酒方式引起的问题、经历的后果和面临的风险的认识。但由于患有酒精性肝病的酒精使用障碍患者对疾病的发展有负罪感，对其成瘾的认识较差，且
11、参加康复计划存在健康相关障碍，难以实现或维持戒断14o因此，社会心理干预在酒精性用L病的患者中可能与非酒精性肝病患者中的效果不同。但由于目前现有的治疗酒精使用障碍的药物种类较少，社会心理治疗在酒精性肝病患者中仍然很重要。三、酒精性肝病营养不良的治疗营养不良在酒精性肝病患者中较为常见，文献报道的发生率为12%100%15f由于营养不良会促进酒精性肝病的进展，因而营养支持是酒精性肝病治疗的一个重要方面，需引起临床医师的重视。1.酒精性肝病营养不良的机制：酒精性肝病患者营养不良的原因是多方面的：饮酒过量的患者通常会以碳水化合物（酒精）的形式获得所需的大部分热量，这种饮食通常缺乏蛋白质、脂肪和微量营养
12、素；酒精通过减少叶酸和其他途径的吸收来影响DNA甲基化，通过其副产物乙醛损害肌肉合成，通过肠道微生物群和肠道通透性的改变、营养吸收受损。酒精性肝病患者的腹水导致胃容量减少，维生素A和锌缺乏导致嗅觉和味觉改变，食欲相关激素的改变也导致患者产生饱腹感，从而减少患者的热量摄入。此外，部分患者可能并存慢性胰腺炎，可能导致吸收不良15o2.营养不良的支持方案：酒精性肝病营养不良的患者需要摄入足够的能量和蛋白质。欧洲临床营养与代谢学会(EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism,ESPEN)针对肝病的不同发展阶段如急性肝衰竭、酒精性脂肪肝、肝硬化、肝移
13、植术前等给出了具体的营养支持方案18,但中华医学会肝病学分会、EASL、AASLD等制定的酒精性肝病相关指南仅选择性采纳了部分建议。EASL指南及我国酒精性肝病基层诊疗指南(2019年)建议酒精性肝病患者每天摄入35-40kcal/kg体重的能量和L2L5g/kg体重的蛋白质，并首选口服途径5o然而，这些目标在临床实践中往往难以实现。因此，如果患者无法经口摄入足够的能量，指南建议使用管饲2,5,16;但管饲的耐受性是一个重要问题。虽然肠外营养可能会规避鼻胃管的并发症，ESPEN指南也建议在肠内营养不能满足患者营养需求时使用肠外营养，但考虑到肠外营养与高感染风险相关，EASL指南未做推荐5。其他可供参考的对于酒精性肝硬化患者的营养建议包括：应使用包括医师、护士、药剂师和营养师在内的多学科团队对肝硬化患者实施具体营养咨询，其中包括监测患者营养状况，给出营养指导；建议每日35餐、加夜餐以减少饥饿时间1L改善全身蛋白质状态；肝硬化患者在能量消耗增加的情况下（即急性并发症、顽固性腹水）或营养不良时，摄入量也需相应增加160维生素A、维生素Bl2、维生素C、维生素K、叶酸、维生素D和锌缺乏在酒精性肝病患者中也较为常见，建议补充1但对于如何补充维生素A、维生素BI2、叶酸、维生素D和锌，我国及EASL等酒精性肝病诊疗指南目前还没有明确的建议，需要更多的临床证据。
