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1、附件1（）一次性使用膜式氧合器（CPB用）注册审查指导原则（2024年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用膜式氧合器（CPB用）（以下简称“膜式氧合器”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则系对膜式氧合器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也
2、可以采用，但是需要提供详细的研究资料和脸证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所涉及的膜式氧合器产品，是指在心脏直视手术时进行血液体外循环，与人工心肺机配套使用、具有氧合血液与排除血液二氧化碳功能的一次性使用医疗器械。它可以由血气交换器（氧合器）、热交换器和/或贮血器组成，带或者不带涂层、动脉过滤器。其中血气交换器的作用是利用中空纤维膜，向人体血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南适用于短期使用（建议持续6小时以内）,以无菌、无热原状
3、态提供的膜式氧合器产品。本指导原则的膜式氧合器为无源医疗器械，不包含体外膜氧合（ECMO）的膜式氧合器及附件、其他血管通路和器件（如动静脉插管、体外循环管道、离心泵泵头等），以及有源医疗器械。二、注册审查要点（一）监管信息膜式氧合器名称应符合医疗器械通用名称命名规则、输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。规定产品适用范围，明确临床推荐最高血液流量、气体流量、气血比例等使用参数。膜式氧合器按照第三类医疗器械管理，属于医疗器械分类目录中10输血、透析和体外循环器械项下06心肺转流器具O1.氧合器。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文
4、档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。注册单元划分依据医疗器械注册单元划分指导原则等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如中空纤维膜材质不同、涂层原材料不同）、是否包含涂层、主要性能指标明显不同等，提供各自完整的注册申报资料。（二）综述资料1 .产品描述描述工作原理、结构及组成、各组件原材料；若膜式氧合器包含生物来源的材料或衍生物，描述其来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若膜式氧合器包含活性药物成分或药物（描述其名称、预期使用目的、主要作用方式、来源及不良反应）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供
5、图示说明。带有涂层的产品应列明涂层成分及比例。型号规格：对于存在多种型号规格的膜式氧合器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供膜式氧合器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。研发历程：阐述膜式氧合器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报膜式氧合器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作
6、用方式，以及适用范围等方面的异同。2 .适用范围2.1 适用范围：应当明确申报膜式氧合器可实现的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的手术类型。明确使用者应当具备的技能，说明与膜式氧合器组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。2.2 预期使用环境：明确膜式氧合器预期使用的地点变化、生产加工过程添加剂等的残留及其含量、中空纤维膜功能降低阻碍气血交换、中空纤维膜血浆渗漏、血液中夹杂空气、机械损坏引起大量失血、热交换系统与血液管路交通造成污染或血液漏出、膜式氧合器受到微生物污染、涂层失效（如适用）、贮血器内正压过高造成气体栓塞（如适用）、生物安全性危害、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用膜式氧合器
7、、包装破损等因素。应当对膜式氧合器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价膜式氧合器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的后续各个过程的可追溯性。2 .医疗器械安全和性能基本原则清单说明膜式氧合器符合医疗器械安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3 .产品技术要求按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准及指导原则，如：YY0604心肺转流系统血气交换器（氧合器）、YY0603心血管植入物及人工
8、器官心脏手术硬壳贮血器/静脉贮血器系统（带或不带过滤器）和静脉贮血软袋、YY/T1492心肺转流系统表面涂层产品通用要求、YY0580心血管植入物及人工器官心肺转流系统动脉管路血液过滤器等。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列、等含糊用词。g1.,血氧饱和度65%5%,血液内二氧化碳分压（6.00.7）kPa的血液进入膜式氧合器后，氧气的结合量不低于45m1.1.,二氧化碳排出量不低于38m1.1.热交换系数在最大血流量时宜K）4血细胞破坏宜达到如下要求：游离血红蛋白浓度每小时增加量不大于200mg1.,血小板和白细胞计数每小时下降率不超过20%o323化学性能常见项目：还原物质、重
9、金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、色泽、环氧乙烷残留量（如适用）等。4 .2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素等。1.3 检验方法有关行业标准、国家标准规定各个性能技术指标的检测方法，建议作为各条款对应的检测方法。1.4 术语（如适用）1.5 检验报告及典型性样品应当提交符合相关要求的产品检验报告。提供典型性型号说明，解释检测型号的选择理由。完成组件和原材料最多的典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。例如：对包含全部原材料和组件、膜面积最小的型号进行全项目检测，再检测膜面积最大型号的物理性能和使用性能。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。4 .研究资料
10、根据申报膜式氧合器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含膜式氧合器各组件适宜的性能。确定研究条件时,建议尽量选择临床最严格使用环境（包括流量、压力、时间等）。对产品性能考验最严格的参数，选择不同使用情况（如不同血
11、液流量、气血比例等）下分别进行观察。所选择的液体介质应有科学性，根据目标物质、临床使用时实际接触液体（如人体血液）的生理特性等性质来确定。至少应包含但不限于以下内容：4.1 产品性能研究应当提供膜式氧合器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。4.1.1 设计文件提供氧合器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目可包括壁厚、内外径、拉伸强度、膜内外承受压力、断裂伸长率、氮气通量、溶剂/稀释剂/非溶剂添加剂残留等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等），宜包括使用性能的研究文件。应列明膜式氧合器各部件的名称、材料、结构和功能,提供图样（关
12、键部件与总装图），内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。研究方法可参考适用的行业标准、国家标准中条款。如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。膜式氧合器若在不同年龄段不同体重人群均有使用，设计特征应包括对不同体重适用人群（尤其是新生儿、儿童）生理特点的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。列出产品部件所使用全部材料（包括增塑剂、粘合剂等添加剂）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料商品名及牌号、使用时材料及添加剂组成比例。有机高分子材料还应列出其结
13、构式、平均分子量（如适用），金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号。4.1.2 涂层特性研究（如有）产品带有涂层时，应说明涂层作用原理，提供涂层成分、性能特性等研究和支持性文件。常见项目包括有效性、覆盖度、稳定性，以及对被涂覆材料/部件结构、性能的影响等研究。根据涂层宣称的性能，应提供其对器械表面进行修饰后，对比无涂层或/和不同材质涂层等产品性能的研究文件。研究项目建议对凝血功能检测指标、血小板变化、炎症反应及血细胞破坏等进行评价。建议采用适宜方法对涂层进行定性、定量研究，观察或验证涂层的覆盖度，涂层稳定性研究时，可选择适当液体介质（如血液或替代溶液），模拟临床使用最大额定条件下（流量
14、、温度、压力、持续6小时等），观察涂层脱落或覆盖度完整性等稳定性能。若涂层可能释放颗粒进入人体，或其会被人体吸收、代谢，应当分别提供相关生物学风险、相容性的研究资料。建议说明涂层使用时副作用、禁忌证和关联其他物质使用时的相互作用。4.1.3 膜式氧合器物理性能、使用性能、化学性能和其他性能的常见研究项目，应在临床使用最严苛条件下进行检测并分析结果，宜包含并多于技术要求中内容，例如：氧气和二氧化碳转换率：至少检测推荐最高血液流量时，不同气血比例（如0.5:1、1:1和2:1）下的数值，检测时间点包括开始、中间点、结束时，同时观察膜式氧合器前后血液压力降。热交换器性能（如适用）、血细胞破坏：至少以
15、推荐最高流量进行循环，检测时间点包括开始、中间点、结束时。上述项目在各检测时间点宜保持稳定。建议全程观察气血交换膜是否渗漏、温度交换膜是否渗漏（如适用）、液体流量的稳定性，在产品各连接处是否发现渗漏或故障。如产品有特殊功能，应有专门的规定和研究文件。4.2 毒性残留物研究膜式氧合器可能会包含增塑剂或由特殊原材料组成的化学添加物、粘合剂、单体等物质，会在临床使用过程中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，至少应开展模拟实际使用情况下，毒性物质迁移量检测和安全性分析。建议选择临床使用风险最高，适当考虑单位器械与液体接触组件面积最大的型号作为典型型号，采用适宜经论证
16、的浸提溶液（如血液或替代溶剂），模拟临床最严格使用条件（如推荐最高、最低血液流量或20%推荐最高流量时,37C,6小时等）时，对浸提溶液进行上述物质的风险评估。提供人体血液接触这些物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并针对不同人群（尤其是新生儿、儿童）生理特点分别进行安全性评价。4.3 生物学特性研究及原材料控制膜式氧合器与循环血液接触时间最多6小时，建议参考GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学评价，包括所有与循环血液接触的组件。评价终点常见细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、血液相容性等。生物学评价资料还应当包括：生物学评价的策略、依据和方法。描
