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1、卵巢浆液性腺癌乳腺转移4例临床病理分析摘要目的总结卵巢浆液性腺癌乳腺转移的临床病理特征，并探讨其诊断及治疗策略。方法收集2010年1月2020年5月电子科技大学附属肿瘤医院收治的4例卵巢浆液性腺癌乳腺转移患者的临床病理资料及随访资料，回顾性分析其临床病理特征，探讨其诊断及治疗方法。随访截止时间为2023年10月，中位随访时间为29个月(范围：598个月)结果4例卵巢浆液性腺癌乳腺转移患者诊断时的中位年龄为51.5岁(范围：4654岁)，原发肿瘤诊断至出现乳腺转移的中位间隔时间为27个月(范围：0飞4个月)；其中3例为高级别肿痛，1例为低级别肿瘤。彩超检查显示，4例患者的乳腺转移灶均为低回声结节
2、，边界较清晰，形态欠规则；其中3例显示腋窝淋巴结肿大，结构异常。免疫组化法检测显示，4例患者的乳腺转移灶组织中配对盒基因8(PX8).Wi1.ms瘤基因I(WT-I)均呈阳性表达，囊泡病液体蛋白15(GCD1T-15)均呈阴性表达；3例患者的GATA结合蛋白3(GATA-3)表达阴性，1例患者GATA-3表达阳性。4例卵巢浆液性腺癌患者出现乳腺转移后，2例化疗后行乳腺转移灶手术治疗的患者分别随访41个月及98个月仍无痛生存：1例乳腺转移伴全身广泛淋巴结转移的患者在使用信迪利单抗联合贝伐单抗治疗后随访17个月带病生存；1例化疗5个月后失访。结论卵巢浆液性腺癌乳腺转移在影像学表现上难以区分原发性或
3、转移性，需要免疫组化法检测以协助精确诊断，指导临床治疗。在积极控制卵巢原发肿瘤的同时对乳腺转移灶行手术治疗对患者的生存是有益的，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物可能是另一种潜在有效的治疗方案。讨论1 .卵巢癌乳腺转移的途径和临床表现，卵巢癌转移途径有种植转移、血行转移、淋巴转移等，主要播散方式是腹腔内种植转移，远处的血行转移少见。Connio等I6J报道，法的卵巢癌患者在最初诊断时已出现远处转移，22%的患者在疾病进展中出现远处转移。肝、肺和胸膜是常见的转移部位。乳腺作为卵巢癌转移的部位并不常见，占所有乳腺恶性肿瘤的0.03%0.6%1b1o1907年，Sitzenfrey:71首次报道了卵
4、巢癌转移到乳腺。最常见的转移到乳腺的卵巢恶性肿瘤的病理类型是浆液性腺癌，占72%；其他卯巢恶性肿痛，如无性细胞瘤、子宫内膜样癌、类癌、颗粒细胞瘤和绒毛膜癌也有乳腺转移的报道。本研究中,4例患者原发肿瘤诊断时的中位年龄为51.5岁，均为InC期和IV期的晚期卵巢癌患者，病理类型均为浆液性腺癌，其中3例为高级别、1例为低级别；原发肿痛诊断后出现乳腺转移的中位间隔时间为27个月，其中1例低级别卵巢浆液性腺癌患者（IV期）在原发肿瘤诊断时就出现乳腺转移,3例患者同时有腋窝淋巴结转移。这些发现与之前发表的文献相似。维发于卵巢癌的乳腺受累患者通常有已知的晚期卵巢癌病史，一般在卵巢癌初诊后平均2年发生乳腺转
5、移r81。1.1.%30%的患者乳腺转移是皮肤、呼吸道、生殖道、胃肠道恶性肿瘤的首个表现C9O本研究中，1例患者因乳腺包块首次就诊，行乳腺包块穿刺活检提示浸润性微乳头癌，行全腹CT检查提示盆腔H大肿瘤，结合免疫组化指标PAX8、NTT阳性表达及GCDFP-15、GATA-3、乳腺球蛋白(InammOg1.Obin,MGB)阴性表达，考虑乳腺肿瘤系卵巢浆液性腺癌转移。此外，超过60%的患者可同时出现股窝淋巴结受累c,0-1,少有孤立腋窝淋巴结转移的报道c2jOReCinC等1”报道了14例卵巢浆液性腺癌乳腺和(或)腋窝淋巴结转移患者，其中6例仅显示腋窝淋巴结转移。乳腺转移性肿瘤的表现取决于恶性肿
6、瘤的传播途径。一般来说,血行转移的病灶为局限性肿块，类似于良性肿块；而淋巴转移可导致弥漫性乳腺受累、水肿、小梁增厚和皮肤增厚，类似于炎症过程，如乳腺炎或炎性乳腺癌fh1151o与原发性乳腺肿瘤相比，乳腺转移性肿瘤多表现为单侧孤立、坚硬、浅表、边界清晰的有纤维性假包膜和可移动的肿块，很少与周围组织粘连，通常也无皮肤粘连，“橘皮征”不常见，最常见的部位是外上象限炎性乳腺癌可表现为乳房红斑和水肿，通常累及乳房的1/3或以上，没有可触及的肿块，因皮肤淋巴管阻塞可使皮肤呈紫橙色，乳房通常肿大、柔软、皮温高。在乳腺的X线影像学表现方面，与原发性乳腺癌的不规则形状相比，转移性乳腺癌更可能表现为边界清晰、非钙
7、化的致密肿块。且肿块通常无毛刺和钙化，无结构扭曲和其他皮肤改变t,6o微钙化罕见，通常与卵巢浆液性肿瘤中存在的砂粒体有关181171O在超声检查方面，转移性乳腺癌表现为圆形或椭圆形肿块，边界清晰，通常是低回声或等回声团块，后方可有增强。本研究中，3例乳腺转移患者为单侧单发，1例为双侧多发，均为局限性乳房肿块，没有患者表现为炎性乳腺癌；彩超检查表现为界限清晰的低回声肿块和(或)腋窝淋巴结肿大，1例患者有微钙化，其特征与转移性肿瘤的报道相似。I1.I于影像学表现难以区分原发性或转移性乳腺肿瘤，需要活检以明确诊断。2 .卵巢癌乳朦转移的病理诊断：临床上容易将乳腺癌卵巢转移患者与卵巢癌尤其是卵巢、乳腺
8、双原发癌患者相混淆，常规病理检查难以作出准确判断，需要免疫组化检测的协助以明确诊断。大量的免疫组化标志物，如：雌激素受体(ER)、PAX8、细胞角蛋白(CK)7、CK20、GATA-3、CA、VTT、GCDFPT5、MGB,上皮膜抗原(EMA)、p63和间皮素已被用于乳腺癌卵巢转移患者的鉴别诊断。GCDFP-15、MGB和GT-3在临床上被广泛用于提示乳腺来源。WT-1、PAX8和GCDFP-15在区分原发性和转移性乳腺癌与卵巢癌方面具有重要作用t,8joWT-I出现在70%的卵巢癌中，而少于10%的乳腺癌中有表达9I-Hussaini等31发现，94.7%的卵巢浆液性腺癌和100$的腹膜浆液
9、性腺癌为WT-I阳性。Si1.berstein等一报道，WT-I在乳腺导管癌及乳腺小叶癌中的表达显著减少甚至完全缺失；而其他类型乳腺癌中也未发现WT-I的表达221PAX8是目前诊断卵巢癌公认的生物标志物，旦调控WT-I的表达，较WTT更具敏感度和特异度，其在卵巢浆液性腺癌中的阳性表达率达79%以上，是鉴别乳腺癌的可靠指标之一!231OGCDFP-15是一种在乳腺囊肿液中检测到的蛋白，是诊断乳腺癌的一种敏感和特异的标志物。Wick等7检测105例乳腺麻发现，GCDFPT5在乳腺癌诊断中的总体敏感度为74乐特异度为95乐阴性预测值为95%。Mon1.eagUdO等25在一项对53例卵巢肿瘤的研究
10、中发现，7居转移到卵巢的乳腺癌组织中GCDFPT5呈阳性，而原发性卵果癌均无阳性。GATAT在原发性乳腺癌的阳性表达率为80%90%,但缺乏特异性r261,在卵巢癌中阳性表达率低于10%271MGB诊断原发性乳腺癌的敏感度为50%70与GCDFP-15相当。MGB在ER阳性乳腺癌患者中的阳性表达率较ER阴性患者更高，乳腺小叶癌阳性表达率比乳腺导管癌更高;此外，在大多数子宫内膜样癌(70%)和一部分卵巢癌(30%40%)、汗腺和涎腺肿瘤、肺癌和黑色素痛组织中MGB表达阳性。间皮素在90%的卵巢浆液性乳头状痛中表达阳性，在3V14%的乳腺癌中呈弱阳性表达,勿察,a.37。本研究中，4例患者PAX8
11、、WT-I均表达阳性，GCDFP-15均表达阴性；3例患者GATA-3表达阴性，1例患者GATA-3表达阳性,免疫组化检测在协助鉴别原发性乳腺癌与卵巢癌乳腺转移中发挥着十分重要的作用。3 .卵巢癌乳腺转移的治疗与覆后：卵巢癌乳腺转移的治疗及预后与原发性乳腺癌有很大的不同，卵巢癌乳腺转移往往提示疾病广泛播散，并与不良预后相关。研究显示,卵巢癌乳腺转移后的生存时间从13d到3.5年不等，1年生存率约为40%r3215341卵巢癌乳腺转移应作为全身性疾病进行治疗，手术干预可能仅仅是诊断性的或用于对全身治疗无反应且需要姑息治疗的患者。准确的诊断对于制定治疗计划非常必要，可以避免不必要的乳房切除术和放疗
12、。虽然卵巢癌乳腺转移并不常见，但对卵巢癌患者进行身体检查和乳房X线检查可能是有益的。结合患者的临床病史和影像学表现、组织病理学和免疫组化特征，可以区分原发性乳腺癌和转移性乳腺癌。早期和准确诊断乳腺转移性肿瘤，对于正确管理、避免不必要或可能有害的手术至关重要。卵巢癌乳腺转移的治疗是复杂的，需要多学科团队协作，同时应考虑多种因素的影响，如患者的体能状态和合并症、是否存在乳腺外肿瘤受累、肿痛复发的时间以及既往治疗的方案等。由于卵巢癌乳腺转移通常伴有乳腺外转移播散，手术通常仅用于缓解症状，或对于孤立性病灶以及与原发肿瘤诊断的间隔时间较长的患者，化疗仍然是其主要的治疗方法1S,7，RM1O考虑到乳腺转移
13、性肿瘤患者的预后不良，应进行个体化治疗，以钳类药物为基础的联合化疗方案仍是首选。本研究的4例患者中，1例患者诊断低级别卵巢浆液性腺癌时已有乳腺转移，行间歇性卵巢肿痛细胞减灭术后化疗6个疗程，随后行左侧乳腺肿揄扩大切除术，术后8个月复发予化疗，目前已随访41个月无瘤生存，低级别卵巢浆液性腺癌通常对化疗不敏感，一般不建议行新辅助化疗，手术治疗仍然是基础，复发患者除激素治疗外，化疗依然是治疗的选择，该例患者可予内分泌维持治疗，曲美替尼也可作为推荐选择；1例患者复发后先行化疗，化疗后行左侧乳房全切除+左侧腋窝淋巴清扫术，已随访98个月无痛生存：另2例患者未行手术治疗，主要采用化疗，其中1例患者由于不能
14、耐受化疗，采取免疫检杳点抑制剂加抗血管生成治疗，获得较好的治疗反应，血清CA125水平从1150kU/1.下降至79.6kU1.,症状得到明显改善，目前仍在免疫靶向治疗中，已随访17个月带痛生存，该例患者存在BRCA基因突变，术后化疗后予奥拉帕利一线维持治疗48个月，特别值得注意的是，该例患者细胞程序性死亡因子配体I(ProgrammCdce1.Ideath11.igand1,PD-1.1.)检测为阴性，也无高度微卫星不楞定性(highmicrosate1.1.iteinstabi1.ityMSI-H)和错配修复缺陷(mismatchrepairdeficient,MMRd)。越来越多的证据显
15、示,免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物在治疗实体肿痛中有协同作用。目前，对其他实体肿瘤有效的联合治疗方案可能是目前对全身治疗无反应的卵巢癌乳腺转移患者的另一种治疗选择。无论是免疫检查点抑制剂、雷帕霉素靶蛋白(mamma1.iantargetofrapamycin,mT0R)抑制剂、抗叶酸受体抑制剂、血管生成抑制剂的单独或联合治疗.，都可以成为治疗失败的进展性肿痛患者的有效方案。该例患者存在BRCA突变，聚二磷酸腺件核锯聚合前(po1.yadonosinediphosphateribosepo1.ymerase,PRP)抑制剂联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的三联治疗也可能给患者带来更好的生存
16、获益。本研究中，2例乳腺转移病灶手术治疗的患者均获得了长期生存，也证实了在积极控制卵巢原发灶的同时对乳腺转移灶行手术治疗对患者的生存是有益的。一项对169例非乳腺实体肿瘤乳腺转移患者的研究中，单因素分析显示，因乳腺转移而接受手术治疗患者的生存率明显升高；多因素分析显示，未接受手术治疗患者的死亡风险比接受手术治疗患者高88%c9,还有研究发现，对于卵巢癌乳腺和（或）腋窝淋巴结转移患者，行乳腺和（或）腋窝淋巴结手术后的总生存时间较未手术者延长，术后患者的症状显著改善，但应选择合适的患者进行转移灶切除术r9361s7。综上，未来基于对卵巢癌乳腺转移患者的遗传和分子标志物的检测，可能在提供新的有前途的靶向治疗方面发挥作用。需要进行多中心临床研究，以便获取更多的临床数据，探索新的特异性标志物，进行更精确的组织病理学诊断，并评估手术干预与姑息性化疗对卵巢癌乳腺转移患者矩期和长期预后的影响。
