病理生理学——发热.ppt

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1、1第六章 发热3Quiz：1. How many is our temperature?2. Why is it 37？ （ 1714 ，Daniel Gabriel Fahrenheit，GE） （ 1742 ，Anders Celsius，Sweden）4Temperature（）Metabolic Rate（%）10 20 30 40 5080 60 40 20 5Temperature（）Energy Consumption（%）10 20 30 40 5080 60 40 20 6Temperature（）Metabolic Rate（%）10 20 30 40 5080 60 40

2、 20 20 40 60 80Energy Consumption（%）10 20 30 40 50人体体温的进化选择人体体温的进化选择7一、发热的概念*二、发热的病因*三、发热的发病机制*四、发热时机体功能与代谢变化*五、热型及影响发热的主要因素六、防治的病理生理基础第六章 发热8一、发热的概念 人和哺乳类动物都具有相对恒定的人和哺乳类动物都具有相对恒定的体温，以适应正常生命活动的需要。体温，以适应正常生命活动的需要。正常成人体温维持在正常成人体温维持在37左右，人体左右，人体深部体温昼夜上下波动不超过深部体温昼夜上下波动不超过 l。 根据体温调节的调定点根据体温调节的调定点(set poi

3、nt)理论：理论： 发热发热(fever(fever) )是指在是指在致热原致热原作用下，体温调节作用下，体温调节中枢的中枢的调定点上移调定点上移而引起的而引起的调节性体温升高调节性体温升高。体温升高的判断标准为超过正常值的体温升高的判断标准为超过正常值的0.50.5。 9 传统上曾把体温升高超过正常值0.5的所有情况统称为发热。并且认为发热是体温调节功能紊乱的结果。 实际上，发热时体温调节功能是正常的，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行的一种主动的调节性体温升高。除此之外，体温过高也见于过热和某些生理情况，必须加以区别。10 为了区分不同本质的体温升高，体温升高的分类如下(图6-

4、1)：体温升高体温升高生理性体温升高：生理性体温升高：月经前期，剧烈运动，应激月经前期，剧烈运动，应激病理性体温升高病理性体温升高发热：发热：过热：过热：调节性体温升高调节性体温升高与与SP上移相适应上移相适应被动性体温升高被动性体温升高 体温超过体温超过SP水平水平图图6-1 6-1 体温升高的分类（体温升高的分类（SPSP：调定点）：调定点）11 发热激活物发热激活物(pyrogenic activator):能够刺能够刺激机体产生致热性细胞因子的物质的统称激机体产生致热性细胞因子的物质的统称。 发热激活物本身可以含有或不含致热成分，但均能够激活产内生致热原细胞，并使其产生和释放内生致热原

5、内生致热原(endogenous pyrogen，EP)。因此，发热激活物又称为EP诱导物,包括来自体外的外致热原(exogenous pyrogen)和某些体内产物。二、发热的病因 （一）发热激活物的概念（一）发热激活物的概念12 1.感染性因素（外致热原）感染性因素（外致热原） 是人类面临的主要发热激活物，临床上多数发热性疾病都是由病原微生物及其产物引起的，约占所有发热的50%-60%。 (1) 细菌及其毒素细菌及其毒素 革兰氏阳性菌与外毒素： 革兰氏阴性菌与内毒素： 分支杆菌： （二）发热激活物的种类与特性（二）发热激活物的种类与特性1314 (2) 病毒病毒 人类的致病病毒多数为包膜病

6、毒：如流感病毒、SARS病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、出血热病毒等。 血凝素血凝素(hemagglutinin) (3) 真菌真菌 许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。流感病毒致流感爆发15 (4) 螺旋体螺旋体 引起发热常见的有钩端螺旋体，回归热螺旋体和梅毒螺旋体。 (5) 疟原虫疟原虫 疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物(疟色素等)释入血液，引起高热。16 2. 非感染性因素（体内产物）非感染性因素（体内产物） (1) 抗原抗原-抗体复合物抗体复合物 抗原-

7、抗体复合物对产EP细胞有激活作用。许多自身免疫性疾病都有顽固发热。循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。 17 (2) 致热性类固醇致热性类固醇 本胆烷醇酮(etiocholanolone)是其典型代表。石胆酸也有类似作用。有人认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因，如肝癌、肝硬化、肾上腺癌等的周期性发热。 (3) 致炎刺激物致炎刺激物 如尿酸盐、硅酸盐结晶。 (4) 组织损伤和坏死组织损伤和坏死18三、发热的发病机制 发热的核心问题是内生致热原导致体温调节中枢调定点上移，随后引起调节性的体温升高。目前认为，发热发病学的基本机制包括三个基本环节三个基本环节。 19（一）内

8、生致热原的信息传递（一）内生致热原的信息传递 内生致热原是指产内生致热原是指产EP细胞在发热激活物细胞在发热激活物作用下，产生和释放的一组能引起体温升作用下，产生和释放的一组能引起体温升高的致热物质。高的致热物质。 它们作为“信使信使”携带着发热的信息，经血流将其传递到下丘脑体温调节中枢。 20 1. 能够产生内生致热原的细胞能够产生内生致热原的细胞 EP = 发热激活物 + 产EP细胞 单核单核-巨噬细胞：巨噬细胞： 血单核细胞和各种组织巨噬细胞(如肺巨噬细胞、肝星状细胞、脾巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、骨髓巨噬细胞等)； 21 肿瘤细胞肿瘤细胞： 包括骨髓单核细胞性肿瘤细胞、白血病细胞, 何杰金

9、氏病瘤细胞,肾细胞癌细胞等； 其他细胞：其他细胞： 包括内皮细胞、淋巴细胞、朗罕氏细胞、神经胶质细胞、肾小球系膜细胞等。 其中单核单核-巨噬细胞巨噬细胞是主要产EP的细胞。22 2. 内生致热原的种类内生致热原的种类 具致热性的细胞因子种类繁多，其中有些因子尚缺乏较系统的研究。目前仅有被基本确认为内生性致热原，与人类的发热性疾病相关。 23 1) 白细胞介素白细胞介素-1 白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物作用下所产生的多肽类物质，IL-1和IL-1。其受体广泛分布于脑内，POAH区密度最大。IL-1

10、除引起体温中枢调定点上移外，亦有众多的生物学效应，包括急性期反应物的诱导，淋巴细胞活化，增殖，吞噬细胞杀菌功能增强等。24 2) 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是重要的EP之一。巨噬细胞、淋巴细胞等可产生和释放TNF。TNF有TNF和TNF两种亚型。在体内外都能刺激IL-1的产生。在内毒素导致的发热和肿瘤病人的发热中，TNF可能是一种主要的内生性致热原。 在机体的发热过程中，许多功能代谢的变化并不都是体温升高引起的，而是由EP直接引起的。25 3) 干扰素干扰素 干扰素(interferon，IFN)是一种有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白

11、质，由白细胞、T-淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞等产生。有多种亚型，与发热有关的是IFN 和IFN。特别是受病毒感染后可明显促进IFN的表达和分泌。IFN可能是病毒感染发热的重要EP。 26 4) 白细胞介素白细胞介素-6 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。IL-6能引起各种动物的发热反应，但作用弱于IL-1和TNF。 此外，许多细胞因子注入实验动物体内都可引起发热，如IL-2、IL-8，粒-巨细胞克隆刺激因子(GM-CSF)，巨噬细胞炎症蛋白-1(MI

12、P-1)、睫状神经营养因子(CNTF)、以及内皮素(endothelin) 。 27 3. 内生致热原的产生和释放内生致热原的产生和释放 内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达的调控过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生释放。 例如，当产EP细胞与发热激活物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)结合后，即被激活，从而启动EP的合成。目前认为，LPS激活产EP细胞通过以下两种方式： 28+ LBP+LPS LBPsCDl4 激活激活细胞信号细胞信号转导过程转导过程R上皮细胞上皮细胞或血管内皮细胞内皮细胞LPS LBPLPS29单核巨噬细胞单核巨噬细胞+

13、LBP+LPS LBP 激活激活细胞信号细胞信号转导过程转导过程mCDl4LPS LBP较大剂量的LPS可不通过CDl4途径直接激活单核巨噬细胞产生EP。LPS30 LPS信号转入细胞内可能尚须另外一种跨膜蛋白Toll-like receptors(TLR)参与。TLR将信号通过类似IL-1受体活化的信号转导途径，激活核转录因子(NF-B)，启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原。EP在细胞内合成后即可作为发热信使释放入血，并随血流作用于体温调节中枢。 31( (二二) ) 体温调节中枢调定点的上移体温调节中枢调定点的上移 1. 体温调节中枢体温调节中枢 目前认为发

14、热时的体温调节涉及到中枢神经系统的多个部位，可能有两部分组成: 正、负调节的相互作用决定调定点上移的水平及发热的幅度和病程。因此，发热体温调节中枢可能是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。32 2. 致热信号传入中枢的可能途径致热信号传入中枢的可能途径 作为发热信使的EP在血液中产生后如何进入脑内，目前认为可能有以下几种途径： 1)经血-脑屏障直接转运入脑 2)通过OVLT作用于体温调节中枢 3)通过迷走神经传递发热信号 33 3. 发热的中枢调节介质发热的中枢调节介质 大量的研究证明，EP无论以何种方式入脑，它们只是作为“”传递发热信息，而不是引起调定点上升的最终物质，EP是首先作用于体温

15、调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点改变的。中枢的发热介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。 34 (1) 前列腺素E (PGE) or 花生四烯酸？花生四烯酸？(AA) (2) Na+Ca2+比值 (3) 环磷酸腺苷(cAMP)： EP下丘脑Na+Ca2+比值 cAMPSP上移 可能是多种致热原引起发热的重要途径。认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。 (4) 促肾上腺皮质激素释放素 (CRH):双向作用 (5) 一氧化氮(nitric oxide，NO)：35Body Temperatureunder different condition36Quiz：1.How ma

16、ny can our the highest body temperature reach in fever?2. Why cant it reach 100 in fever ？37 热限热限（febrile ceiling）: 发热时体温上升发热时体温上升的高度被限制在一特定范围以下的现象称为。的高度被限制在一特定范围以下的现象称为。这意味着体内必然存在自我限制发热的因素。 现已证实，体内确实存在一些对抗体温升高或降低体温的物质，主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及其它一些发现于尿中的发热抑制物。 38 (1) 精氨酸加压素精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP) AVP是由下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素，也是一种与多种中枢神经系统功能(如心血管中枢和学习记忆功能)有关的神经递质。 (2) 黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素(-melanocyte-stimulating hormone，-MSH)： -MSH是由腺垂体分泌的多肽激素，由13个氨基酸组成。-MSH是迄今发现效应最 强 的 解 热 物 ， 其 作 用 比 醋 氨 基 酚（acetaminop