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1、 糖尿病病理生理学糖尿病病理生理学(Diabetes Mellitus)Clinical Example 患者患者，女女，2121岁岁，3 3个月前自感疲乏无力并常个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴觉饥饿和口渴，尿量明显增多尿量明显增多，2 2周来上述情况周来上述情况不断加重不断加重。食量较前大增食量较前大增，但一周来体重却减轻但一周来体重却减轻约约7 7公斤公斤。 化验化验：血血：FGP 22FGP 22mmol/Lmmol/L，碳酸氢盐碳酸氢盐1919mmol/Lmmol/L, , pH pH 7.297.29，总胆固醇总胆固醇179179mg/dlmg/dl，甘油三酯甘油三酯115115
2、 mg/dlmg/dl，HDL HDL 4545mg/dlmg/dl，LDL LDL 110110mg/dlmg/dl，T T3 3和和T T4 4正正常常。尿尿：葡萄糖葡萄糖（+ +），酮体酮体（+ +），尿常规尿常规（- -）。1. 1. 该病人血糖水平是否正常？该病人血糖水平是否正常？2. 2. 该病人可能患什么疾病？该病人可能患什么疾病？3. 3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？该病人有无酸碱平衡紊乱？Questions概概 述述Introduction血血 糖糖 代代 谢谢食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原肌糖原肌糖原甘油甘油脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸食物中的脂肪食物中的脂肪 蛋白质蛋白质血血 糖
3、糖COCO2 2+H+H2 2O+O+大量能量大量能量乳酸乳酸+ +极少量能量极少量能量脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸尿中排出尿中排出消消化化吸吸收收分分解解糖糖异异生生分解分解8.9mmol/L8.9mmol/L合合成成肝糖原肝糖原肌糖原肌糖原影响血糖的因素影响血糖的因素胰高血糖素胰高血糖素糖皮质激素糖皮质激素 生长激素生长激素 甲状腺素甲状腺素迷走神经迷走神经交感神经交感神经 胰岛素胰岛素（Fasting Plasma GlucoseFasting Plasma Glucose, , FPGFPG) )mg/dlmg/dl 0.0555=mmol/L0.0555=mmol/Lmmol/L mmo
4、l/L 18.02 18.02 = mg/dlmg/dl单位换算单位换算：空空 腹腹 血血 糖糖正常值正常值: 3.9-6.1 mmol/L: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 80-110 mg/dlmg/dl）高血糖：高血糖： FPGFPG 6.1 mmol/L 6.1 mmol/L（110 110 mg/dlmg/dl）低血糖：低血糖： FPG FPG 3.9 mmol/L 3.9 mmol/L（80 80 mg/dlmg/dl）肾糖阈：肾糖阈：血浆葡萄糖血浆葡萄糖 8.8-10 mmol/L 8.8-10 mmol/L （160-180160-180mg/dlmg/dl）糖糖
5、 尿：尿：血浆葡萄糖血浆葡萄糖 肾糖阈肾糖阈尿糖与血糖的关系尿糖与血糖的关系 血糖血糖8.9-10.0mmol/L 8.9-10.0mmol/L 尿糖尿糖 10.0-11.1mmol/L 10.0-11.1mmol/L 11.1-13.9mmol/L 11.1-13.9mmol/L 13.9-16.7mmol/L 13.9-16.7mmol/L 16.7-19.4mmol/L 16.7-19.4mmol/L 19.4mmol/L 19.4mmol/L （1 1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。也就是检测不出尿糖。也就是检测不出尿糖。 （2 2）血糖保持在很
6、高的状态，不再继续升高）血糖保持在很高的状态，不再继续升高，尿糖可能呈现严重阳性。，尿糖可能呈现严重阳性。 （3 3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。 糖尿病的概念糖尿病的概念 (Definition) 因胰岛素分泌绝对不足和因胰岛素分泌绝对不足和(或或)胰胰岛素生物学效应降低引起的以碳水岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。型表现。 肾性糖尿：肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖尿病程度时即出现尿糖，则
7、为肾性尿糖。肾性尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。 妊娠妊娠糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准随机血糖随机血糖11.1mmol/L11.1mmol/L（200 200 mg/dlmg/dl） 或或FPGFPG7 mmol/L7 mmol/L（126 126 mg/dlmg/dl） 或或OGTT2OGTT2小时血糖小时血糖11.1 mmol/L11.1 mmol/L（200 200 mg/dlmg/dl）+症症状状胰岛素的合成胰岛素的合成 由胰腺分泌
8、。胰岛素合成的控制基因在由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B B细细胞的细胞核的第胞的细胞核的第1111对染色体短臂上，胰岛对染色体短臂上，胰岛B B细细胞中储备胰岛素约胞中储备胰岛素约200U200U，每天分泌约，每天分泌约40U40U。空。空腹时，血浆胰岛素浓度是腹时，血浆胰岛素浓度是5 515U/mL15U/mL。进餐。进餐后血浆胰岛素水平可增加后血浆胰岛素水平可增加5 51010倍。倍。 胰岛细胞胰岛细胞胰岛胰岛B B细胞细胞胰岛素，胰岛素，60%80% 胰岛胰岛A A细胞细胞胰高血糖素，胰高血糖素，24%40% 胰岛胰岛D D细胞细胞生长抑素，生长抑素，6%15% 胰岛胰岛PPPP细
9、胞细胞胰多肽胰多肽DNADNA向向mRNAmRNA转录转录B细胞细胞核细胞细胞核细胞浆内质网细胞浆内质网mRNAmRNA翻译成前胰翻译成前胰岛素原（岛素原（105aa105aa）胰岛素原胰岛素原（86aa86aa）蛋白水蛋白水解酶解酶高尔基体高尔基体C C肽肽蛋白水解酶蛋白水解酶胰岛素胰岛素分泌分泌B B细胞外细胞外无作用无作用入血入血5%5%生物生物活性活性胰岛素的灭活胰岛素的灭活 胰岛素半衰期为胰岛素半衰期为5 51515分钟。在肝脏，分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的离的ABAB链，再在胰岛素酶作用下水解成为链，再在胰岛素酶作用下水
10、解成为氨基酸而灭活。氨基酸而灭活。胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。机理属于受体酪氨酸激酶机制。1.1.调节糖代谢调节糖代谢（）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞（）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。 （）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降（）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低低cAMPcAMP水平、升高水平、升高cGMPcGMP浓度
11、，从而使糖原合浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。原合成、抑制糖原分解。 ATP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白蛋白胞体信胞体信号分子号分子PPi外界刺激外界刺激cAMP（第二信使）（第二信使）磷酸二酯酶磷酸二酯酶（PDE）5-AMPPKA靶细胞靶细胞蛋白质蛋白质磷酸化磷酸化受体受体ATP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白蛋白胞体信号胞体信号分子分子PPi外界刺激外界刺激（胰高血糖素、（胰高血糖素、肾上腺素）肾上腺素）cAMPPKA靶细胞蛋白靶细胞蛋白质磷酸化质磷酸化受体受体糖原合成酶糖原合成酶a糖原
12、合成酶糖原合成酶b磷酸化磷酸化 磷酸化酶激酶（磷酸化酶激酶（-）磷酸化磷酸化 磷酸化酶激酶（磷酸化酶激酶（+）磷酸化磷酸化 糖原糖原P化酶化酶b糖原糖原P化酶化酶a糖原糖原P化化抑制糖原合成抑制糖原合成促进糖原分解促进糖原分解(-)（）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸（）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶乙酰辅酶A A，加，加快糖的有氧氧化。快糖的有氧氧化。 （）通过抑制（）通过抑制PEPPEP羧激羧激酶的合成以及减少糖异生酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。的原料，抑制糖异生。 （）抑制脂肪组织内的（）抑制脂肪组织内
13、的激素敏感性脂肪酶激素敏感性脂肪酶，减，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。甘油三酯甘油三酯甘油二酯甘油二酯甘油一酯甘油一酯甘油甘油甘油一甘油一酯酶酯酶甘油二甘油二酯酶酯酶激素敏感激素敏感脂肪酶脂肪酶FFAFFAFFA2.2.调节脂肪代谢调节脂肪代谢（1 1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少；肪酸减少； （2 2）抑制脂肪的分解氧化。）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：缺乏：血脂升高血脂升高-动脉硬化及心脑血管严重疾患；动脉硬化及心脑血管严重疾患；酮体增多酮体增多-酮症酸中毒。酮症酸中毒。3.3.调节蛋白质代谢调节蛋白质代
14、谢（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；（2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。岛素的存在才能表现出来。4.4.其他其他 （1 1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；细胞内； （2 2）可促进脱氧核糖核酸）可促进脱氧核糖核酸(DNA)(DNA)、核糖核酸、核糖核酸(RNA)(RNA)及三磷酸腺苷及三磷酸腺苷(ATP)(ATP)的合成。的合成。 第一节第一节 分类与
15、病因分类与病因(Classification & Causes )1 1型糖尿病型糖尿病(Type 1 diabetes)(Type 1 diabetes)免疫介导型免疫介导型（Immune-mediated)Immune-mediated)特发型特发型 (Idiopathic)(Idiopathic)2 2型糖尿病型糖尿病(Type 2 diabetes)(Type 2 diabetes)显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病(Other specific types of
16、 (Other specific types of diabetes)diabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关的遗传综合征的遗传综合征8 8个亚型个亚型妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)(Gestational diabetes)病因不明病因不明糖尿病合并妊娠糖尿病合并妊娠1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病发病年龄发病年龄通常通常 30 40 40岁岁发病率发病率0.2%0.2%0.3%0.3%5%5%体重体重很少肥胖很少肥胖肥胖（肥胖（80%80%）发病与症状发病与症状发病急发病急, ,症状明显症状明显发病缓发病缓, ,症状不明显症状不明显酮症酮症常见常见罕见罕见并发症并发症常见常见常见常见胰岛素治疗胰岛素治疗必须必须通常不必通常不必第二节第二节 发病机制发病机制(Pathogenesis)
