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1、无菌药品生产中微生物污染的无菌药品生产中微生物污染的主要来源及其防治措施主要来源及其防治措施微生物概述 有许多肉眼看不到，必须借助显微镜放大才能观察到的微小生物，这些微小生物总称为微生物。微生物的特点：1.体积小，面积大；2.吸收多，转化快； 3.生长旺，繁殖；4.易变异，适应强；5.分布广，种类多。细菌的特殊结构基本结构，包括:细胞壁、细胞膜、细胞浆、细胞核、内含物等等还有一些细菌有一些特殊的结构：如荚膜、芽孢、鞭毛、菌毛等。无菌药品的微生物污染 无菌药品污染分为：物理性污染（如放射性物质的污染） 化学性污染（如重金属盐类的污染）微生物污染无菌药品生产中的微生物污染 指无菌药品生产中由于各种
2、原因造成的无菌药品中微生物或者微生物的代谢产物含量超标而引起的污染。污染无菌药品的微生物来源造成无菌药品污染的微生物主要来自四个方面：1 来自水中的微生物 2 来自空气中的微生物 3 来自人及其他动物的微生物 4 来自厂房，设备的微生物1 来自水中的微生物 水的环境特点 水中含有不同量的无机物质和有机物质，水具有一定的温度、溶解氧和pH 值，决定其存在着不同类群的微生物。 2 来自空气中的微生物 空气环境的特点 空气中缺乏微生物生长所需要的营养物质，再加上水分少，较干燥，又有日光的照射，因此微生物不能在空气中生长，只能以浮游浮游状态存在于空气中。3 来自人及其他动物的微生物 人和动物的体表，因
3、生活在一定的自然环境中，就会受到周围环境中微生物的污染。健康人体和动物的消化道、上呼吸道等均有一定的微生物存在，当人和动物有病原微生物寄生时，患者病体内就会产生大量病原微生物向体外排出，其中少数菌还是人畜共患的病原微生物。4 来自厂房，设备的微生物 微生物无处不在，厂房建筑的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都可能有微生物寄存的地方。微生物污染无菌药品的途径及其防治措施微生物污染无菌药品的途径1 人员 2 厂房与设施3 设备 4 物料5 工艺6 其他1 人员 人是无菌药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染发生的可能性超过70%。 2010年修订的GMP认证检查评定标准中，对人员的控制管理
4、有相应要求： “洁净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督”。 “无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求”。1 人员1.1 无菌操作人员数量 1.2 非生产人员的进入1.3 人员资质 1.4 人员培训 1.5 无菌操作人员1.1 无菌操作人员数量 根据如上对人员的污染情况分析，确定控制无菌生产区域的人员数量非常重要。另外，还应规范无菌操作人员的操作幅度，尽可能减少运动。人员数量应该经过验证以证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定。1.2 非生产人员的进入 严格控制非生产人员进入无菌生产区域，
5、如果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监督。1.3 人员资质 对于无菌生产区域的操作人员建议选择有耐性、具有中专或高中以上学历的生产者。1.4 人员培训 作为无菌药品，无菌生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌更衣和无菌操作的培训也非常重要。1.5 无菌操作人员 无菌操作人员可能存在的风险主要有：非生产人员的无菌操作意识不强，操作不规范而导致环境、设备、药品的污染。目前的无菌防护装置尚且无法百分百防止人员本身带来的污染。无菌操作人员经常接触手套可能污染手部。无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作区域未消毒或者消毒不够彻底。无菌操作人员的运
6、动或动作过大易带来尘埃、人体排泄物以及微生物的增加。无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。无菌操作人员灌封时如果在未密封瓶口的药品上方操作可能导致人体或无菌服上污染的微生物直接进入瓶内药液中等。2 厂房与设施 无菌的环境是生产出合格的无菌药品的基础保证，非无菌的生产环境不可能生产出无菌产品。 因此，无菌生产环境至关重要，它主要涉及无菌生产环境的设计、布局、设施条件、环境消毒、气流状况等。2 厂房与设施2.1 无菌生产环境的设计2.2 无菌空间环境消毒 2.3 空调回风口的设计2.4 无菌生产区域的气流流向 2.5 房间密闭性 2.6 地漏 2.7 水系统的无菌 2.8压缩空气等气源
7、的无菌2.1 无菌生产环境的设计 对于无菌生产环境的设计原则主要有如下几点：无菌操作区为所有无菌的物品、人员、设备、环境的集中区域，有菌区域和无菌区域应严格分开。灭菌后物品应在单向层流的环境保护下运输和存放。生产路线尽可能短。无菌生产区域根据具体情况尽可能小。人流、物流分开，其进出通道应分开等。2.2 无菌空间环境消毒 无菌空间环境常用的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸和其他消毒剂熏蒸等。2.3 空调回风口的设计回风口可能存在的风险主要有：将总回风口放在初效前，当新风压力大、停电时很有可能导致新风倒灌污染无菌区。一旦发生，即使采用了电动阀来控制阀门倒灌，也不能万无一失。无菌
8、生产区域和非无菌生产区域采用同一回风口，这样非无菌生产区域的非无菌空气有可能进入无菌生产区域而导致污染。回风口和回风竖井的尘埃和微生物沉积，漏的方法也很落后。2.3 空调回风口的设计高效过滤器可能存在的风险主要有：高效过滤器生产厂家仅用钠焰法检漏是不够的，不能完全证明其完整性的合格。安装后有可能安装位置密封不好，仅采用尘埃粒子检测仪扫描不能完全保证安装效果。一般采用DOP法、PAO法来检测系统的完整性。无菌生产区域采用局部百级，当停产时不开风机，百级内不能充分自净。高效过滤器使用中的监测不到位，出现泄漏后无法及时发现。建议采用在线监测仪来监测尘埃粒子和风速，确保及时发现问题。2.5 无菌生产区
9、域的气流流向无菌生产区域气流流向不好可能存在的风险主要有：万级背景局部百级设计房间的气流流向很乱，多个地方存在死角，容易导致尘埃和微生物的聚集，从而污染经过的人员和物品。非生产状态下局部百级如果不开启，并且有帘幕挡住的话，无法保证百级的净化效果。建议非生产状态下打开百级或打开帘幕，起到净化作用。2.6 房间密闭性 房间密闭性可能存在的风险主要有：穿墙电管下端密封不好，污染物很有可能经过穿墙的电管直接进入无菌生产区域。一般需要进行里外两头的密封。墙体内电源、插座内部密封不好，这也是污染源之一。目前墙面与地面的连接处一般采用密封胶来密封，但是密封效果不好。可能导致水、药液经过墙面与地面的连接处进入
10、无菌生产区域而污染，也可能导致水和药液在连接处存留而滋生微生物，极大地污染无菌生产区域。2.7 地漏 地漏可能带来的风险有：液封高度不够，极易干涸，使排水管道内的臭气返入室内。扣碗可以轻易取出，或由于管道内的正压引起扣碗上浮，液封易被管道内形成的负压抽吸破坏，都会使液封遭到破坏，导致臭气溢出。地下管道里爬上来的带有病菌的蟑螂等害虫和大部分病菌易通过地漏进入洁净区而污染洁净区。地漏处理不干净，易残留残渣、微生物等。洁净区地漏的处理有如下要求：每天生产结束后需要进行清洁。生产结束后需要用消毒剂液封。长时间不用时，要经常检查并加以消毒。2.8 水系统的无菌 实际上，在无菌生产过程中，水系统对于微生物
11、的污染程度并不是很大，因为所涉及的设备、包材、药液等都是需要进行除菌处理的。 所以，水系统按照GMP要求进行制备、储存、分配、使用，并且达到药典的标准即可。2.9 压缩空气等气源的无菌 与药液、直接接触药液的物品接触的压缩空气、蒸汽、氮气等气源都需除菌过滤，一般要达到无菌、无热原、无尘、无油、无水的要求。这些气源可能存在的风险有：没有经过除菌过滤会带来微生物的污染。过滤滤芯没有经过完整性检测或者检测的频率不够，无法保证滤芯的过滤效果。3 设备3.1除菌过滤设备 3.2 干热除菌设备 3.3 湿热灭菌设备3.4 灌封设备灌封设备目前很多，质量参差不齐。3.5 无菌操作区灌封管路和器具 3.1除菌
12、过滤设备 药液应通过滤芯除菌过滤达到无菌水平。GMP建议采用二道除菌过滤滤芯来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或泄漏而导致微生物污染。应采用0.2um或更小孔径的除菌过滤级滤芯。滤芯使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。除菌过滤设备可能存在的风险：除菌过滤设备可能存在的风险：有的厂家选择仅仅考虑孔径，而没有考虑材质、平均孔径和绝对孔径的差别。滤芯的除菌效果没有进行验。在检测过程中忽略了过滤系统的完整性检测。在滤芯灭菌后安装过程可能带入污染。采取一道过滤滤芯，如果破裂会造成较大的损失。采用一道过滤滤芯，如果放在无菌区可能对无菌环境引起微生物污染。滤芯重复使用没有经过充分验证等。3.2 干热除菌
13、设备 无菌药品生产过程中用于干热除菌的主要是玻璃器皿（如瓶子等）和不锈钢管路，如果能采用湿热灭菌的话尽量采用。常用的干热除菌设备有干热烘箱和灭菌隧道。一般建议采用灭菌隧道，可以减少人员转移物品过程中的污染。菌隧道可能存在的风险主要有：隧道内传送带下有很多碎玻璃和微粒。隧道进出口的压差设计不合理会影响隧道内的热风流向。排风口没有防倒灌措施，在停产时会有外部空气进入污染。百级压差没有控制，堵塞和穿透无法知道。隧道安装方式会影响无菌区环境。隧道保温不好，容易影响洁净区的温湿度。出瓶口瓶温过密封胶的质量至关重要，在高温下容易老化或毁坏。8不同的加热方式对温度影响很大，远红外加热方式的灭菌隧道内部温差可
14、能达到50以上，而且远红外的石英管有可能脱屑产生微粒的污染。灭菌隧道的温差很大，在某些点可能存在干热灭菌效果不好的情况等。.3.3 湿热灭菌设备 对于无菌生产区域的包材（胶塞与铝盖）、无菌工衣、管路和器具等宜于采用湿热灭菌，为保证最终使用的干燥，最好采用脉动真空湿热灭菌箱。湿热灭菌设备可能存在的风险主要有：有的采用工业蒸汽灭菌，多脏物、有热原。没有进行不同装载方式的灭菌验证，尤其是比较拥挤的物品最内部的验证。如一包胶塞、一盒铝盖等。空气过滤器的完整性没有检测，穿透后外部空气进入灭菌箱内污染已灭菌产品。没有已灭菌和未灭菌标识，会造成人员误打开。高可能影响无菌操作环境的温度。已灭菌后物品的存放不合
15、理，也有可能污染已灭菌物品等。4物料 无菌生产区域所涉及的物料主要有包材（胶塞、铝盖、玻璃瓶等）、消毒剂、相关能源（WFI、压缩空气等）。这些物料的无菌水平会直接关系到药品的无菌水平，因为许多物料都是直接与药液接触的。4物料4.1 玻璃瓶的无菌 4.2 胶塞的无菌 4.3 铝盖的无菌4.1 玻璃瓶的无菌 玻璃瓶一般采用干热灭菌方式来除菌。建议采用联动方式的洗瓶、除菌除热原、灌封的设备，可以减少人为转移过程的微生物污染。4.2 胶塞的无菌 胶塞一般采用湿热灭菌方式来除菌。对于非最终灭菌产品而言，胶塞需要在灭菌之前进行硅化，这样不影响胶塞的下塞、盖塞。胶塞灭菌前的微生物水平也会影响灭菌效果。一般情
16、况下，胶塞都是一个包装容器内会有几百个胶塞灭菌，因此对于胶塞的任何一种灭菌方式都需要进行详细验证。4.3 铝盖的无菌 一般情况下，为了确保产品的无菌，铝盖也需要灭菌后在无菌生产区域压盖。铝盖灭菌前的微生物水平也会影响灭菌的效果。同样，铝盖的装载方式也需要全部验证，对于大包装铝盖中心位置的灭菌效果需要验证。5工艺 无菌操作工艺主要指无菌生产区域的物品和器具进入时所采用的干热灭菌工艺、湿热灭菌工艺、以及其他方式的除菌或消毒工艺，厂房、环境、设备的除菌或消毒工艺，药液的除菌处理，人员的净化处理工艺，人员的无菌操作工艺等。5工艺5.1 干热灭菌工艺5.2 湿热灭菌工艺 5.3 过滤工艺5.4 人员的无菌更衣工艺 5.5 清洗工艺5.6 无菌操作环境的清洁与消毒工艺5.7 非干、湿热灭菌物品的除菌或消毒工艺5.8 微生物的监测 5.9 药液的无菌5.1 干热灭菌工艺 干热灭菌一般选择350、5min或其他温度与时间，但是一般要达到相当于250、30min的除热原效果，这时可以达到细菌内毒素浓度下降3个对数值的要求。5.2 湿热灭菌工艺 湿热灭菌工艺一般采用过度杀灭法，保证F 0值大于12。建议选
