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1、 地地 中中 海海 贫贫 血血 ThalassemiaThalassemia 一、定义一、定义n地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡正常平衡不不能维持，同时正常成人型能维持，同时正常成人型Hb（HbA： 2 2）合成合成降低的一种遗传性血红蛋白病。降低的一种遗传性血红蛋白病。二、历史回顾n1925年，意大利医生
2、年，意大利医生Cooley首次报道首次报道5例具有例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为将其称之为“地中海贫血地中海贫血”（mediterranean anemia）。n1932年，年，Whipple和和Brasford借用希腊语借用希腊语thalassa（, 意为意为“海洋海洋”）将地中海贫血定义为）将地中海贫血定义为海洋海洋性贫血性贫血 （Thalassemia）。）
3、。n1940年，美国血液学家年，美国血液学家Wintrobe报道报道Cooley贫血患者的贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。，有纯合子与杂合子之分。n在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为译为“地中海贫血地中海贫血”.三、地中海贫血的分布三、地中海贫血的分布n地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。n非洲：主要在北非国家，阿尔及利
4、亚及利比亚北部、非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部埃及、苏丹和索马里北部n亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。亚、马来西亚等）。n中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。川、云南、台湾等省份为多发。 不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛
5、人群中，在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中， -地中地中海贫血杂合子约为海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛意大利撒丁岛 地贫基因携带地贫基因携带率约为率约为1/81/8，夫妇双方均为携带者机率，夫妇双方均为携带者机率1/641/64，重型，重型 地地贫发生率为贫发生率为1/2581/258。希腊。希腊7.0%, 7.0%, 塞浦路斯塞浦路斯15.0%15.0%。 n东南亚：东南亚：印度印度3.7%3.7%，巴基斯坦，巴基斯坦4.0%4.0%，泰国，泰国4.8%4.8%。n中国：中国：云南云南4.8%4.8%、四川、四川2.37%, 2.37%, 贵州贵州2.21%, 2.21%, 福建福
6、建1.83%1.83%，广西，广西1.52%1.52%、广东：、广东：1.08%1.08%。四、四、HbHb的结构和功能的结构和功能结构：结构： Hb =血红素血红素 + 珠蛋白珠蛋白 血红素血红素=原卟啉原卟啉 + Fe+ 珠蛋白珠蛋白=1对对 类类 肽链肽链 + 1对非对非 类类 肽链肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（ 类类 和非和非 类）类）共共4个个血红蛋白单体构成的四聚体。血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条只有由两条 类肽类肽链和两条非链和两条非 链组成的四
7、聚体才是最稳定的。链组成的四聚体才是最稳定的。功能：功能：携带携带O2和和CO2血红蛋白结构示意图血红蛋白结构示意图 珠蛋白肽链基因珠蛋白肽链基因n人类及各种动物的人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：两大类： 类肽链类肽链: 基因定位于基因定位于16号染色体号染色体 、 非非 类肽类肽链：链：基因定位于基因定位于11号染色体号染色体 ， ， ， n血红蛋白种类：血红蛋白种类： 成人成人HbHb：HbA： 2 2 HbA2： 2 2 胎儿胎儿Hb：HbF： 2 2 胚胎胚胎Hb: Gowe
8、r1 ： 2 2 Gower2： 2 2 Potland： 2 2 - 6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.Percent of globin chains present 正常人血红蛋白组成的演变正常人血红蛋白组成的演变 血红蛋白血红蛋白 肽链组成肽链组成 合成部位合成部位 出现时间出现时间胚胎胚胎 Hb Gower1 2 2 卵黄囊卵黄囊 胚胎胚胎56周周 Hb Gower
9、2 2 2 卵黄囊卵黄囊 胚胎胚胎413周周 Hb Potland 2 2 卵黄囊卵黄囊 胚胎胚胎56周周胎儿胎儿 Hb F 2 2 肝肝 胎儿全程胎儿全程生后生后25周周成人成人 Hb A 2 2 骨髓骨髓 胚胎胚胎 9 周以后周以后终生终生 Hb A2 2 2 骨髓骨髓 出生后出生后 22五、地中海贫血的分型五、地中海贫血的分型n 、 和和 肽链见于成人正常的肽链见于成人正常的HbnHbA（ 2 2）；）；HbA2（ 2 2）n根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为n -地贫；地贫； -地贫；地贫； -地贫；地贫； -地贫地贫.n基因缺陷基因缺陷
10、-地贫主要由地贫主要由 基因的基因的缺失缺失（deletion）引起）引起 地贫则主要由地贫则主要由 基因的基因的点突变点突变所致。所致。 六、地中海贫血的病理生理六、地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多其他类型珠蛋白肽链相对过多珠珠蛋白肽链合成间的平衡异常蛋白肽链合成间的平衡异常正常正常Hb的生物的生物合成降低合成降低- -贫血贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏被破坏 无效造血和溶血无效造血和溶血骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，骨
11、髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血输血- -继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症 - -地地 中中 海海 贫贫 血血 n定义：定义： - -珠蛋白基因缺失导致珠蛋白基因缺失导致 链合成障碍链合成障碍( (减减少或缺如少或缺如) )所致的遗传性溶血性贫血。所致的遗传性溶血性贫血。n分型：分型：根据根据 珠蛋白基因缺失程度的不同，珠蛋白基因缺失程度的不同，分成分成4 4种类型：种类型： Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 HbH病病 标准型标准型 地中海贫血地中海贫血 静止型静止型 地中海贫血地中海贫血n分子生物学特征分子生物学特征n 珠蛋白基因位于珠蛋白基因位于16号号染色体上。
12、染色体上。n每条每条16号染色体上有号染色体上有2个个 珠蛋白基因，一对珠蛋白基因，一对16号号染色体上有染色体上有4个珠蛋白基因。个珠蛋白基因。n 0地贫：一条染色体上地贫：一条染色体上2个个 基因都缺失。基因都缺失。n +地贫：一条染色体上只地贫：一条染色体上只1个个 基因缺失，另基因缺失，另1个个正常。正常。 -地中海贫血基因型地中海贫血基因型 链基因示意链基因示意 基基 因因 型型 基基 因型因型 描描 述述 疾疾 病病 状状 态态 / 0/ 0 地中海贫血纯合子地中海贫血纯合子 Hb Barts胎儿水肿胎儿水肿 / 0 地贫地贫/ + 地贫杂合子地贫杂合子 HbH病病 / 0 地中海
13、贫血杂合子地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血标准型地中海贫血 / + 地中海贫血纯合子地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血标准型地中海贫血 / + 地中海贫血杂合子地中海贫血杂合子 静止型静止型地中海贫血地中海贫血 / 正正 常常 无无 - -地贫病理生理地贫病理生理 珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽链合成减少或缺如珠蛋白肽链合成减少或缺如胎儿期：胎儿期： 肽链相对过多肽链相对过多Hb Barts ( 4) 与非与非 肽链合成之间的平衡异常，肽链合成之间的平衡异常，过剩的非过剩的非 肽链形成异常肽链形成异常Hb正常正常Hb生物合成降低生物合成降低HbH沉积于沉积于RBC形成包涵体形成包涵体
14、 溶血溶血生后：生后： 链相对过多链相对过多 HbH（ 4）宫内缺氧、宫内缺氧、水肿、死胎水肿、死胎造血代偿性增强，造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变肝脾肿大、骨骼病变 贫血贫血肠道铁吸收增加，输血肠道铁吸收增加，输血- -继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症 临床表现临床表现nHb Barts胎儿水肿胎儿水肿 （重型（重型 地贫）地贫）n发病机理发病机理缺失缺失4个个 肽链基因，肽链基因， 链完全不能合成。链完全不能合成。胎儿期合成的胎儿期合成的 链因缺乏链因缺乏 链，不能形成链，不能形成HbF ( 2 2 )，大量的，大量的 链聚合成链聚合成Hb Barts ( 4)。Hb Barts与氧
15、亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。Hb Barts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。血性贫血，胎儿发育不良。临床表现临床表现早产、死产或生后不久死亡。早产、死产或生后不久死亡。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。低体重、发育不良。实验室检查实验室检查小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高高红细胞渗透脆性明
16、显降低红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳：大量电泳：大量Hb brats、少量、少量 HbH, 无无 HbA、 HbF - 6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.Percent of globin chains presentHbH病（中间型）n发病机理发病机理3个个 肽链基因缺失或缺陷，仅有少量肽链基因缺失或缺陷，仅有少量 链合成。链合成。胎儿期少量胎儿期少量 链与链与 链形成链形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。，故能存活至出生。出生后随年龄增长，出生后随年龄增长， 链合成迅速增加，由于链合成迅速增加，由于 链合成不足，链合成不足，仅有少量的仅有少量的HbA( 2 2), 过剩的过剩的 链聚合成链聚合成HbH( 4).HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变结构
