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1、不宁腿综合征的症结是不是卒中（病例探究）不宁腿综合征通常与帕金森病或其他运动障碍、肾功能衰竭、铁缺乏和周围 神经病变相关。但很少与脑部疾病有关。那么一名67岁女性因夜间身体过度运 动出现日间疲劳、失眠前来就诊，你会做出什么样的诊断？简要病史一名67岁女性患者，近3个月内因夜间身体过度运动而出现日间疲劳及失 眠症状。她丈夫担心她可能会癫痫发作。她曾服用高血压药物，但到目前已停止 一段时间。五年前，她去取信件时滑倒在结冰的路面上，导致腰椎间盘突出和踝关节扭 伤，颈部和背部持续疼痛。但其脚踝疼痛在受伤后五个月内逐渐改善，且踝关节 运动也无疼痛限制。她经常服用非处方药非图体抗炎药（NSAIDS）来缓解
2、疼痛, 通常每天最多服用10片。医生先对患者进行简单的查体，患者警觉性、定向性、配合度较好，且无急 症。在检查期间，她的腿几乎一直在动。当被问到这件事时，她和她的丈夫都表 示，这些动作对她来说是很典型的，但都不记得这些运动开始的时间。患者自述, 她的腿经常感到“内痒”，这种感觉与皮疹或任何其他可见的损害无关。当她移 动腿时，会得到缓解。心脏、呼吸和腹部检查正常，但血压很高（150/90）。颅神经检查显示，在 她的神经系统检查中，四肢体的力量、反射和协调均正常。在感官检查中，对轻 触、针刺、振动和本体感觉显示正常。步态也是正常的，Romberg试验阴性。诊断与治疗脑电图（EEG）显示，右脑半球对
3、应的一个导联局灶性减慢。但没有出现癫 痫灶或发作后改变的迹象。用于探查该患者RLS原因的全血细胞计数（CBe） 和血液化分析结果显示正常。作为脑电局部异常的后续检查，脑部MRI显示右 侧基底节区有亚急性出血。根据简要的病史和体格检查，初步诊断为不宁腿综合征（RLS）。患者可能因未经治疗的高血压和过度使用NSAIDS （其中很多是血液稀释 剂）而患出血性卒中。FDA批准的用于治疗RLS的药物包括加巴喷丁（抗惊厥 药），以及罗匹尼罗，普拉克索和罗替戈汀（多巴胺激动剂）。患者开始使用加巴 喷丁来控制症状，并恢复了抗高血压药物。同时进行物理治疗，并停止服用 NSAIDSo在一个月的随访中，她的丈夫表示
4、，患者夜间活动有所改善。患者也表示白 天疲倦减少，且没有出现加巴喷丁或降压药物的任何药物副作用。但她持续颈部 和背部疼痛，服用塞来昔布处方药治疗。讨论不宁腿综合征（RLS）是指静息状况下出现的难以名状的肢体不适感，从而 迫使肢体发生不自主的运动，很少表现在身体的其他部位。不适感或不自主运动 可能发生在白天或晚上，通常是患者休息时。这些症状通常可以通过抖动或移动 四肢或身体来缓解。大多数情况下，RLS患者都会出现腿部运动，从而影响恢复 性睡眠。这些动作通常是非自主的，但有时可以在短时间内自主控制制止。多数 患者在白天感到困倦和烦躁。这种情况约开始于40岁时，尤其是有RLS家族史的患者。它常与帕金
5、森病 或其他运动障碍、肾功能衰竭、铁缺乏和周围神经病变有关。RLS很少与脑损害 相关，如本病例中的患者。但病变局限于桥脑、半卵圆中心、丘脑、壳核、髓质 或枕叶。卒中后RLS更常与难以入睡相关，而不是白天嗜睡。随着时间的推移，RLS病情可能会逐渐恶化。然而，如果病因与肾衰竭或缺 铁有关，则可通过对这些病因的处理加以改善。对于这名患者，由于她的病因是 卒中，随着时间的推移，她不会出现进展性症状。小结RLS可以表现为各种症状，而且通常是配偶最了解出现身体的过度运动。RLS会导致患者白天不安，这有助于诊断。虽然RLS是一种临床诊断，但可能需要进行检查来确定这种疾病的病因。述评：不宁腿综合征是卒中的危险
6、因素不宁腿综合征(restless legs syndrome, RLS)是临床常见的病因不明的感觉 运动障碍性疾病，特征是小腿不适感或感觉异常，伴活动小腿的强烈愿望，也称 为胫部不宁性焦虑(anxietas tibiarum),常描述为-一种深部的、异常痛苦的、跳 动的、烧灼样、蠕动样、挤压样、撕裂样疼痛，症状呈昼夜规律变化，在夜间睡 眠或安静时出现，常导致睡眠剥夺，活动后可缓解。本病最早由英国著名解剖学 家和医生Willis (1685年)描述，瑞典医生Ekbom在1945年最早描述为不宁腿, 故称为威利斯-埃克波姆(WilliS-EkbOm)病，I960年国际正式命名为不宁腿综 合征。R
7、LS流行病学研究显示，其见于任何年龄，以中年人多见，发病率随年龄增 长。欧美等国近年来根据国际不宁腿综合征研究组的诊断标准调查RLS患病率: 法国采用面谈方式患病率为8.5%,德国采用面谈方式患病率为10.6%,欧洲与 美国采用调查问卷方式患病率为11.1%,日本调查问卷4612人患病率为5%,新 加坡患病率VI%。目前国内尚无RLS患病率资料，但从上述各国提供的RLS患 病率之高与目前国内临床诊断率较低提示，神经科医生对RLS认识不足，临床 可能存在较多的漏诊和误诊。IRLS的病因和发病机制RLS与遗传和环境因素有关，临床通常分为特发性与症状性两类。大多数患 者为特发性或原因不明，25%-5
8、0%的特发性RLS患者有家族史，多呈常染色体 显性遗传，与CAG三核甘酸重复序列有关。症状性RLS通常发病较晚，常见于 缺铁性贫血、尿毒症、多发性神经病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、脊髓疾病、 甲状腺功能减退、帕金森病、多发性硬化、卒中、癌症、淀粉样变性、慢性阻塞 性肺病以及妊娠期等；抗精神病药(如吩睡嗪类、锂剂、三环类抗抑郁药、选择 性5-羟色胺再摄取抑制剂)，多巴胺受体阻滞剂等均可能诱发RLS或使之症状加 重。RLS发病机制不清，目前认为与中枢神经系统的铁缺乏有关。铁是多巴胺合 成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，铁摄取障碍可使脑 黑质神经元受损，导致多巴胺系统功能障碍，
9、应用多巴胺受体激动剂和美多芭可 使症状明显缓解；相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药可诱发RLS,证明多巴 胺系统功能障碍导致发病。2RLS与卒中的密切关联RLS和卒中均为神经系统常见疾病，二者有密切的联系，卒中患者常伴发 RLS, RLS也可增加卒中发病风险，二者互相影响，可能有关联性发病机制。近 年来卒中患者伴RLS诊断率显著提高，正逐渐引起临床医生的重视，但仍有许 多卒中患者的RLS被漏诊，未能得到及时治疗。卒中患者RLS发病率明显高于普通人群。LEE等在一项卒中并发RLS的研 究中发现，137例卒中患者中新发的RLS为12.4%。SCHLESINGER等在一项卒 中患者与正常人RLS发病
10、率对比研究中发现，149例卒中患者中有21例罹患 RLS,发病率为15%,显著高于正常人群中RLS发病率(3%) o MARQUEZ-ROMERO等和FERRE等的研究也证明卒中患者的睡眠障碍包括 RLS发病率均升高。此外，80%-90%的RLS患者伴发一种睡眠异动症，称为睡眠周期性肢动 (periodic limb movements in sleep, PLMS),表现为一或两个小腿屈肌收缩伴足 踝背屈和膝、酸部屈日，以每20s的间隔出现，常见于非快速眼动期睡眠1或II 期。流行病学研究显示，RLS/PLMS患者中高血压、心血管疾病(CardiOVaSCUlar disease, CVD)
11、和卒中发病率与患病率增加，RLS/PLMS患者常伴发睡眠障碍如 失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructivesleepiipnea, OSA),也是高血压和心脑 血管疾病的危险因素,未经治疗的失眠和OSA可能成为不能控制的高血压、CVD 及卒中的继发性病因。RLS/PLMS的伴发病，如肾衰竭、肥胖、糖尿病、铁缺乏 和炎症性肠病也是引起高血压、CVD和卒中的危险因素。RLS通常发病隐匿，呈缓慢进展性病程。但有文献曾报道一例64岁患者， 以典型RLS症状急性起病，因感觉异常需不停地活动小腿，伴入睡困难，活动 后可减轻，翌日晨却出现构音障碍-手笨拙综合征症状。既往有高血压和吸烟史， 检查血清铁、
12、铁蛋白、转铁蛋白等均正常，脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显示右侧脑桥基底内侧梗死，可能使皮质脊髓束、桥核及脑桥 小脑纤维受累。应用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛尔治疗，发病IOd后神经系 统检查正常，国际RLS严重程度评分为严重(24/40)o多导睡眠监测显示睡眠 结构片段化,觉醒指数35.62次/小时，夜间PLMS指数95.8次/小时,清醒时PLMS 指数31.26次J、时。口服普拉克索后RLS症状和睡眠质量改善，3个月后RLS 严重程度评分中度(8分)，总PLMS指数降为4.51次/小时，16个月后仍需服 普拉克索0.25mgd维持治疗。本例的
13、RLS/PLMS与脑桥腔隙性梗死同时发生， 导致构音障碍-手笨拙综合征，这一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可 能成为卒中的预报指标，并提示临床上突发的RLS需注意脑干梗死的可能。此外，曾报道3例急性脑桥梗死患者临床表现RLS或静坐不能，以身体不 同部位不宁症状突然起病，伴构音障碍或两腿无力等神经体征。脑MRI证实3 例患者均为急性脑桥梗死，2例患者表现RLS, 1例出现静坐不能，但症状很快 就改善。这组病例证实急性脑桥梗死可表现继发性RLS和静坐不能，并有助于 理解RLS和静坐不能的解剖学和病理生理学基础。作为不同的临床综合征，RLS 与静坐不能临床表现相似，提示可能分享共同的病理生理
14、学机制。综上所述，RLS/PLMS与卒中具有密切的关联，可能存在因果关系。由于 CVD或脑血管病可增加RLS发病风险，卒中常伴发RLS； RLS也增加卒中发病 风险，是卒中的危险因素之一。因此，神经科医生应高度关注卒中患者的不宁腿 综合征，临床给予适当的干预。3RLS与卒中的关联机制目前有关RLS与卒中的关联机制有诸多解释，尚需深入的探讨。SECHIA 等2008年首先报告一例患者，右侧豆状核纹状体区缺血性梗死后发生RLS伴 PLMS和睡眠结构紊乱。最近已提出基底节-脑干系统在控制运动行为和调节醒 觉-睡眠的作用，可能解释这类患者发生的RLS和失眠症状，该病例脑损伤的基 底节区可能为RLS和P
15、LMS病理生理学机制提示线索。在LEE等评估的137例急性卒中患者中，12.4%新发生RLS症状。这些RLS 患者多见于皮质下基底节区病变，提示基底节区可能在RLS发病机制中起重要 作用。先前报道的脑干梗死导致RLS病例,认为脑桥旁中央结构损伤可导致RLS。 基底节、脑干病变均可导致皮质脊髓束、脑桥核、脑桥小脑纤维损伤，卒中病变 阻断神经纤维束，产生脊髓去抑制过程可能导致RLS症状，脑桥小脑环路被认 为也是引起RLS的病理生理基础。SCHLESINGER等通过调查149例住院的急性卒中或短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA)患者(脑梗死 IlO 例,
16、TIA 30 例，脑出血 9 例) 和298例对照组，评估卒中与RLS的联系，结果表明15%的卒中和TIA患者罹 患RLS,对照组RLS发病率为3%,两组RLS发病率比较，差异有显著性(P 0.0001 )o应用脑血管疾病危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病及体质指数 等作为预测因子的多元Logistic回归分析显示，卒中和TIA与RLS显著相关。 多变量分析表明，RLS与卒中和TlA的关联可能与脑血管病危险因素有关，然 而，由于RLS与卒中分享相同的危险因素，诸如高血压、高脂血症、糖尿病、 肥胖和吸烟等，RLS或RLS伴PLMS可导致睡眠剥夺，也可增加脑血管事件风 险，但目前还无法得出RLS与卒中孰因孰果的结论。功能磁共振研究指出，RLS和周期性肢动的部分活化的结构包括双侧小脑。 多巴胺受体激动剂治疗RLS有效，推测其发生机制与多巴胺能神经元All区有 关。4卒中患者合并RLS治疗充分认识卒中和RLS具有共同的危险因素，二
