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1、第七篇内分泌代谢疾病第一章内分泌,代谢疾病总论一.概述为了适应不断改变着的外界环境并保持机体内环境的相对稳定性，人体必须依赖于神经系统、内分泌系统和免疫系统的相互配合和调控，使全身各器官系统的活动协调一致，共同担负起机体的代谢、生长、发育、生殖、运动、衰老和病态等生命现象。内分泌系统除其固有的内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛）外，尚有分布在心、肺、肝、胃肠、肾、脑的内分泌组织和细胞。它们所分泌的激素，可通过血液传递（内分泌），也可通过细胞外液局部或邻近传递（旁分泌）,乃至所分泌的物质直接作用于自身细胞（自分泌），更有细胞内的化学物直接作用在自身细胞称为胞内分泌（intrac
2、nine）o内分泌系统辅助神经系统将体液性信息物质传递到全身各细胞组织,包括远处的和相近的靶细胞,发挥其对细胞的生物作用。激素要在细胞发挥作用必须具有识别微量激素的受体,并在与激素结合后，改变受体的立体构象，进而通过第二信使在细胞内进行信号放大和转导，促进蛋白合成和酶促反应，表达其生物学活性。我国古代医书早有关于糖尿病（消渴）、甲状腺肿（糜瘤）、性腺功能减退症（睾丸阉割）、侏儒等详细记载，但是对内分泌学的深入认识,始于内分泌腺的解剖、组织、生理、生化和临床医疗，经历了三个阶段：1 .腺体内分泌学研究即将内分泌腺切除，观察切除前、后的生理生化改变，再将该内分泌腺中提取的有效成分补充给所切除的动物
3、，观察激素补充后的恢复情况。从内分泌腺提取激素，分析其有效成分，了解其化学结构，进而制备各种类同物和拮抗物，丰富了对各个内分泌腺的认识。2 .组织内分泌学研究此方面研究推动了细胞生物学的发展，激素的提纯及其抗体制备，激素的放射性核素标记，创建了放射免疫测定，奠定了微量激素测定的特异性和高度敏感性，由此又推动了放射受体测定，酶联免疫化学和发光免疫测定等，对微量激素可精确测定。免疫荧光显微技术利用抗体与细胞表面或内部高分子(抗原)的特异性结合，进行定位研究，了解激素分布情况，通过光镜、电镜可以识别各种激素分泌细胞,加深对分泌激素或类激素的恶曲中瘤的认识。应用冷冻割断法可通过电镜看到细胞内部各种细胞
4、器及细胞核的立体形象；应用冷冻蚀刻复型法，可显示不同层次的结构图像，例如胰岛B细胞分泌颗粒的胞吐(ex。CytOSis)。3 .分子内分泌学研究内分泌学的研究日益深化,从细胞水平巳进入分子水平研究，激素基因、受体克隆、基因表达、转录和翻译的调控、基因点突变、基因缺失和敲除、基因插入、激素作用机制探讨、细胞内信号放大与转录以及细胞代谢、细胞增生、分化、凋亡等已成为研究的热点。科学研究势必推动生产力的发展，国内应用基因重组技术已能人工合成人胰岛素、人生长激素等等，广泛应用于临床，造福人类。二、激素分类与生化1 .激素分类已知的激素和化学介质达150种，根据其化学特性可将激素分为四类：1.1 肽类激
5、素蛋白质相肽类激素都是由DNA相应基因编码,先转录出mRNA,然后以此为模板由细胞质核糖体翻译出蛋白质和肽类激素前体，经裂解和(或)加工形成具有活性的物质,在靶细胞发挥作用，如前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原，再转变为甲状旁腺素原；类似转变见于胰岛素，由一条长链多肽经蛋白酶水解而成。激素原如鸦片-黑素-促皮质素原(proopiomelanocortin,PoMC)在不同细胞可降解为多种激素。降钙素基因在不同组织的mRNA,可翻译出不同的肽，如在神经细胞内转变为降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-relatedpepfide,CGRP),而在甲状腺透明细胞内转变为降钙素。1.2
6、氨基酸类激素甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成，T3、T4在甲状腺滤泡细胞内经多个步骤而合成并贮存于滤泡胶质,然后再由滤泡上皮细胞所释放。13胺类激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺可由酪氨酸转化而来，需要多个酶的参与：5-羟色胺(血清素)则来自色氨酸，经过脱竣和羟化而成、褪黑素(mela-tOnin)也来自色氨酸。1.4 类固醇激素核心为环戊烷多氢非，肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶(如链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等)的参与和作用，转变成为糖皮质激素(皮质醇)、盐皮质激素(醛固酮)、雄性激素(脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮)。睾丸主要产生睾酮
7、和二氧睾酮，卵巢主要产生雌二醇和孕酮。从胆固醇合成雌二醇需要6个酶的参与,维生素D3由皮肤7一脱氢胆固醇在紫外线和一定温度下合成，然后需在肝内经25羟化在肾内经Ia羟化,才成为具有生物活性的1,25-二羟维生素D3(l,25(OH)2D3)o2 .激素降解与转换激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用，并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活。血液中肽类激素的半衰期仅37分钟，而非水溶性激素，如甲状腺激素，类固醇激素与转运蛋白(甲状晾素结合球蛋白、性激素结合球蛋白、白蛋白)结合其半衰期可延长。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可影响其结台型和游离型激素的比值。游离型激素可进入细胞内发挥其
8、生物作用并参与激素合成的反馈调节。血浆激素浓度(PL)依赖于激素分泌率(SR)及其代谢率和排出率,即代谢清除(MCR)PL=SR/MCR。肽类激素经蛋白酶水解；甲状腺激素经脱碘、脱氨基、解除偶联；而类固醇激素经还原、羟化并转变为与葡萄糖醛酸结合的水溶性物质由胆汁和尿中排出。激素的分泌,在血中与蛋白结合及其最终降解使激素水平保持动态平衡，而其中最主要决定于激素的生成和分泌率。3 .激素的作用机制激素要发挥作用,首先必须转变为具有活性的激素，如T4转变为T3,以便与其特异性受体结合。根据激素受体所在部位不同,可将激素作用机制分为二类:肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体；类固醇激
9、素、T3、维生素D、视黄酸作用于细胞质或核内受体。受体有两个主要功能，一是识别微量的激素，二是与激素结合后可将信息在细胞内转变为生物活性作用。3.1 细胞膜受体细胞膜受体有四类。作用于细胞膜受体的激素种类很多，作用机制比较复杂，可以通过磷酸化和非磷酸化途径介导各种生物反应。激素与受体结合形成的复合物，可使Gs(兴奋性G蛋白)或Gi(抑制性G蛋白)的a、P、Y亚单位三者中的亚单位与鸟昔三磷酸(GTP)结合到激素-受体复合物，从而作用于腺甘酸环化酶促使(或抑制)ATP转变为CAMP(第二信使)，CAMP与cAMP依赖性调节蛋白激酶的调节亚单位结合，从而激活蛋白激酶，进入细胞核后，使转录因子磷酸化并
10、激活，促进mRNA和蛋白合成，产生相应生物反应。激素受体复合物可使受体变构，使钙通道开放，钙离子向细胞内流，并使细胞内钙离子由细胞器释放，从而使细胞内Ca浓度增加，激活蛋白激酶，继而使蛋白磷酸化而发挥生物作用。钙离子可通过钙调蛋白而改变蛋白构型，增强酶的催化作用。某些激素可以通过受体而兴奋G蛋白，使细胞膜磷脂酶(phosph。IiPaSe)C激活,继而使磷脂酰肌醇裂解为三磷酸肌醇QP3)和二脂酰甘油(DAG),后二者均为第二信使，DAG可激活蛋白激酶(ProtemkinaSe)C,使蛋白磷酸化。IP3可使细胞内质网和线粒体释放Ca+。蛋白激酶C与Ca+偶联可使激素作用充分发挥。激素一受体复合物
11、可使受体发生构象改变,从而产生第二信使,如CAMPxcGMP.Ca-、IP3、DAG,PKC使细胞质蛋白磷酸化,并可通过细胞核内转录因子磷酸化，使DNA和mRNA表达,从而引起细胞代谢改变和细胞生长与分化。3.2 核受体和细胞质受体激素浓度、受体数量国家医学考试网与亲和性决定细胞的生物应答性(生物反应)。类固醇激素、甲状腺激素、1,25(OH)2D3巳和维A酸通过结构类似的受休超家族在细胞内发挥，促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶,改变细胞的生物作用。未结合配基的类固醇受体处于非活动状态，是和热休克蛋白相结合的；当类固醇受体与其配基结合后，便与热休克蛋白分离，受体结构发生改变,受体
12、与受体结合成为二聚体，然后结合到细胞核的DNA激素反应元件(hormonereSPonSeeIementS,HREs)o激素一受体复合物可以刺激或压抑特异性基因的转录。不同类固醇激素可作用于不同的类固醇反应元件，通过转录因子，调节DNAxmRNA表达和蛋白合成，改变细胞的代谢、细胞生长、分化以及生物反应。三、内分泌系统的调节1 .神经系统与内分泌系统的相互调节内分泌系统直接由下丘脑所调控。下丘脑含有重要的神经核，具有神经分泌细胞的功能，可以合成、释放激素和抑制激素，通过垂体门静脉系统进入腺垂体，调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成和分泌。下丘脑视上核及室旁核分别分泌血管加压素(抗利尿激素)和催产素
13、，经过神经轴突进入神经垂体，贮存并由此向血液释放激素。通过腺垂体所分泌的激素对靶腺如肾上腺、甲状腺和性腺进行调控，亦可直接对靶器官、靶细胞进行调节。下丘脑是联系神经系统和内分泌系统的枢纽，也受中枢神经系统其他各部位的调控。神经细胞具有传导神经冲动的能力，它们可分泌各种神经递质，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5羟色胺、多巴胺、酪氨酸等，通过突触后神经细胞表面的膜受体，影响神经分泌细胞。一个神经细胞可接受来自多个突触不同的神经递质，对该神经细胞起到兴奋、抑制、协同和拮抗作用，从而达到综合的应答反应。下丘脑与垂体之间已构成一个神经内分泌轴，以调整周围内分泌腺及靶组织。内分泌系统对中枢神经系统包括下丘脑也
14、有直接调整其功能的作用，一个激素可作用于多个部位，而多种激素也可作用在同一器官组织，包括神经组织，发挥不同的作用。在应激情况下，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)促肾上腺皮质激素(ACTH)-皮质醇分泌增加，加强血糖的调节，提高血管对去甲肾上腺素的反应性，限制血容量丢失减少组织损伤和炎症反应，CRH和皮质醇还可直接作用于中枢神经和交感神经系统。2 .内分泌系统的反馈调节下丘脑、垂体与靶腺(甲状腺、肾上腺皮质和性腺)之间存在反馈调节，如CRH通过垂体门静脉而刺激垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞分泌ACTH,而ACTH水平增加又可兴奋肾上腺皮质束状带分泌皮质醇，使血液皮质醇浓度升高，而升高的皮质醇浓度
15、反过来可作用于下丘脑，抑制CRH的分泌，并在垂体部位抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺分泌皮质醇,维持三者之间的动态平衡,这种通过先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制，称为负反馈。但在月经周期中除了有负反馈调节，还有正反馈机制，如促卵胞刺激素刺激卵巢使卵泡生长，通过分泌雌二醇，它不仅使促卵泡素分泌增加，而且还可促进黄体生成素及其受体数量增加，以便达到共同兴奋，促进排卵和黄体形成，这是一种相互促进，为完成一定生理功能所必需。反馈控制是内分泌系统的主要调节机制，使相处较远的腺体之间相互联系，彼此配合，保持机体内环境的稳定性，并克服各种病理状态。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间，例如胰
16、岛B细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间呈正相关，血糖升高可刺激胰岛素分泌，而血糖过低可抑制胰岛素分泌；甲状旁腺所分泌甲状旁腺素也受血钙浓度所调节，低血钙可刺激甲状旁腺分泌，高血钙可抑制甲状旁腺素的分泌；血浆渗透压增高可以促进抗利尿激素分泌，使肾小管对水重吸收增加，以降低血浆渗透压到正常范围。应激时，血管加压素可促使ACTHsGH和PRIo分泌增加，而全身性疾病时则可抑制下丘脑一垂体一甲状腺系统减少甲状腺激素的分泌,产生低T4、低T4综合征。3 .免疫系统和内分泌功能内分泌、免疫和神经三个系统之间可通过相同的肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路。神经内分泌系统对机体免疫有调节作用，淋巴细胞膜表面有多种神经递质及激素的受体,表明神经内分泌系统通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节。如糖皮质激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫应答，而生长激素、甲状腺激素和胰岛素能促进免疫应答，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽以及5羟色胺等神
