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1、儿内科原发性免疫缺陷病诊疗规范2023版第一节原发性免疫缺陷病总论ICD-IO编码】【定义】原发性免疫缺陷病(Primaryimmunodeficiencydiseases,PIDS)是指免疫系统的免疫器官、免疫活性细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞)、免疫活性分子(免疫球蛋白、淋巴因子、补体分子和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分降低的一组临床综合征。【病因】它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致。【分类】按照2011年国际免疫学会联合会专家委员会的最新分类标准，包括了170多种类型的PIDs,分为以下8大类：1 .T、B细胞
2、联合免疫缺。2 .已明确的免疫缺陷综合征。3 .主要抗体缺陷。4 .免疫失调性疾病。5 .先天性吞噬细胞数目或/和功能缺陷。6 .天然免疫缺陷。7 .自身炎症性疾病。8 .补体缺陷。【诊断要点】1 .临床表现(1)反复和慢性感染：常表现为反复、严重、持久的感染。感染的部位：以呼吸道感染最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次是胃肠道感染，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓癌、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、颅内感染及骨关节感染等；感染的病原体:免疫缺陷病患者因所患疾病种类的不同对易感染病原体有所差别。一般来说，抗体缺陷时易发生化脓性感染；T细胞缺陷时易发
3、生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易发生霉菌和原虫感染；补体成分缺陷时好发生奈瑟菌属感染等；感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳。(2)易伴发自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫瘢等。(3)易伴发恶性肿瘤：如淋巴瘤、白血病、腺癌等。(4)其他临床表现：胸腺发育不全：低钙血症、先天性心脏病、面部畸形；WiSkOtt-AidriCh综合征(WiSkott-AidriChSyndrome,WAS)：血小板减少、血小板体积小、湿疹、细菌感染、中耳炎等；高免疫球蛋白E综合征(hyperimmunog1.obu1.inEsyndrome,HIGE)：皮肤
4、或全身反复葡萄球菌感染；高免疫球蛋白M综合征：口腔溃疡、中性粒细胞减少、反复感染；慢性肉芽肿病：淋巴结肿大、皮肤感染、肺炎、骨髓炎等；毛细血管扩张共济失调综合征：反复呼吸道感染、神经系统进行性病变、共济失调等；常见变异性免疫缺陷病：反复呼吸道感染、吸收不良、脾肿大、自身免疫病等；白细胞粘附功能缺陷：脐带脱落延迟、白细胞增多、反复感染等；慢性皮肤粘膜念珠菌病：慢性鹅口疮、甲萎缩、内分泌病等；X-连锁淋巴组织增生综合征：暴发性和致命性传染性单核细胞增多症表现。(5)体征：可出现营养不良、体重不增、贫血、发育落后、肝脾肿大、皮疹、皮肤拜肿、口腔炎、牙周炎、鹅口疮等，B细胞缺陷都周围淋巴组织如扁桃体和
5、淋巴结变小或缺如等。(6)出现以下表现时可能预示PIDS(表1)表1：原发性免疫缺陷病的预警症状病史症状1年中中耳炎28次1年中有严重鼻窦炎22次1年中肺炎22次发生过22次非常见部位发生深部感染反复发生深部皮肤或脏器感染； 需要应用静注抗生素才能清除感染 非常见或条件性致病菌感染 家庭有P1.DS病史者生长发育停滞缺乏淋巴结或扁桃体皮肤病变，毛细血管扩张，出血点皮肤霉菌，红斑狼疮样皮疹共济失调1岁以后出现的鹅口疮口腔溃疡感染伴自身免疫性疾病2 .辅助检查(1)常规检查：血常规：白细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白等变化：WAS外周血的血小板体积小伴数量减少；严重联合免疫缺
6、陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)外周血淋巴细胞明显减少；HIGE的外周血嗜酸性粒细胞明显升高等；尿液分析：可出现脓尿、血尿、蛋白尿等；大便常规及隐血：可含白细胞、红细胞及致病菌感染。(2)免疫相关检查：免疫球蛋白(immunog1.obu1.in,Ig)及其亚类：包括IgG、IgM.IgA.IgEsIgG亚类(IgG1.、IgG2、IgG3、IgG4),在无丙种球蛋白血症或低丙种球蛋白血症，各Ig均低于正常参考值低限，H1.GE中，IgE升高明显，在B淋巴细胞缺陷的联合免疫缺陷中，Ig下降；淋巴细胞绝对计数：包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞
7、、早期T淋巴细胞等，无丙种球蛋白血症或低丙种球蛋白血症患者，B细胞计数明显减少，T淋巴细胞缺陷的联合免疫缺陷患者，T细胞计数减少；补体(COmPIement,C):C1C9及总补体溶血活性的测定，常低于正常参考值，见于补体缺陷性疾病及部分自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等;中性粒细胞吞噬功能：见于中性粒细胞功能异常相关疾病，如慢性肉芽肿;活体组织检查：骨髓、淋巴结、直肠粘膜等；基因突变检测：根据疾病的不同检测相关异常基因，常见的有BrUtOn酷氨酸激酶基因、分化抗原40及其配体、白介素2受体基因等；嗜异凝集素；迟发皮肤过敏试验；X片检测胸腺及腺样体；染色体检查等。(3)其他检查
8、和排除检查：肝功能、肾功能、心功能、酶学检查、代谢性疾病排查、血气电解质、病原学检查(如细菌、病毒、支原体、结核、真菌、寄生虫及其他特殊病原等)，凝血功能(凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、凝血随时间、纤维蛋白原)、胸片(胸腺)等。【鉴别诊断】1.以反复感染为主要表现者应与下列疾病鉴别(1)反复呼吸道感染：是指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超出正常范围，常见天先天性肺实质、肺血管发育异常、先天性气道发育异常、先天性心脏畸形、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维性病变、支气管扩张、反复吸入等，通过辅助检查可明确病因，病因纠正后呼吸道感染的频率将明显减少。(2)反复腹泻病：见炎症性肠病、喂养不当、
9、乳糖不耐受、原发性肠吸收不良等。(3)反复口炎：鹅口疮、疱疹性口炎、溃疡性炎等。(4)反复皮疹、皮下脓肿或深部组织脓肿：可见于过敏体质或局部感染后处理不当者，需与中性粒细胞吞噬功能隙碍性PIDS相鉴别，如慢性肉芽肿、HIGE等。2.以外周关节受累为主者须与下列疾病鉴别(1)幼年特发性关节炎：是指16周岁以下儿童不明原因的关节疼痛、持续时间超过6w者，以关节及滑膜病变为主要特征，予非留体类抗炎药、激素、改善病情的抗风湿药有效。需与以抗体为主要缺陷的相关疾病、补体缺陷性疾病可有关节异常表现。(2)血液系统肿瘤性疾病：该类疾病常表现为贫血、出血、感染及肿瘤细胞浸润症状及体征，PIDs亦常表现为贫血、
10、感染、出血等非特异性表现，且并发恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病、何杰金病、腺癌等。(3)其他所致关节受累的疾病：系统性红斑狼疮、炎症性肠病、化脓性关节炎、创伤性关节炎等。3 .继发性免疫缺陷病：早产儿、营养不良、原发性免疫缺陷病以外的遗传性疾病、感染所致的免疫缺陷、药物所致的免疫缺陷、严重外伤和手术等。4 .其他(1)血小板减少性紫瘢：该病以皮肤出血点、淤斑、粘膜出血为主要表现，可伴或不伴脾肿大、皮下血肿，外周血血小板计数100X1071.,骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍，应与WAS鉴别。(2)系统性红斑狼疮：与WAS、补体缺陷性疾病鉴别等。【治疗】1 .一般治疗(1)护理：对PIDS病人住院
11、期间适当与其他病人相对隔离，尽量减少感染机率。平时亦应加强防护措施，预防感染。(2)营养管理：P1.DS病人因易反复感染而影响生长发育，易发生营养不良，应注重营养支持，对所有PIDS病人进行营养评估，存在营养不良的风险时应营养科随诊。(3)心理治疗：本病是一种单基因病变，多与遗传因素和基因突变有关，如处理不当易造成心理障碍及家庭破坏，应做好积极的心理教育与辅导，鼓励患者参加正常的活动和上学，增强他们对抗疾病的信心。(4)存在急性感染时应用合适的抗生素治疗，未发生明确的感染时服用适当的抗生素预防感染。(5)严重抗体及细胞免疫缺陷患者，禁种活疫苗，如天花、脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎、风疹、结核等，以
12、防发生疫苗诱导的感染。(6)T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应，必需时，应先用将血液进行放射照射。(7)PIDS病人用血制品时，应严格筛查巨细胞病毒、epstein-barr病毒、乙肝病毒等，以防血源性相关病毒感染等。2 .替代治疗即缺什么、补什么的治疗原则，可暂时缓解临床症状。(1)静脉注射种球蛋白(intravenousimmunog1.obu1.in,IVIG)：大多数抗体免疫缺陷病以反复注射免疫球蛋白后均可取得很好的效果，400-600mgkg.次，每2-4w滴注1次，使IgG维持在2.5g1.以上的水平，以减少感染机率。单纯IgA缺乏的患者禁用，避免产生抗I
13、gA抗体。(2)高效价免疫血清球蛋白：是从免疫接种或自然感染的供体血清中收集来的特异性免疫血清，含有高效价的特异性抗体，如乙型肝炎病毒、破伤风、狂犬病、链球菌、假单胞菌、巨细胞病毒等。(3)血浆：血浆内含有IgG.IgM.IgA,补体和其他免疫活性物质，应严格进行生物学筛选，避免发生血源性感染。(4)白细胞：吞噬细胞缺陷病人伴严重感染患者，经抗感染治疗无效时，可输注正常人的新鲜白细胞，一般需反复数次，仅用于严重感染。(5)细胞因子：白介素2、白介素1、转移因子、干扰素、胸腺素等治疗相应因子缺陷的PIDs。(6)酶替代治疗：腺苜脱氨酶缺陷者，可输注红细胞及牛腺苜脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物。3 .
14、免疫重建是采用正常细胞或基因片段值入病人体内，使之发挥其功能。(D干细胞移植：包括骨髓移植、脐血干细胞移植、外周血造血干细胞移植等。(2)胸腺组织移植：可用于胸腺发育不全及细胞免疫缺陷病。(3)基因治疗：将正常的目的基本片段整合到病人干细胞基因组内，使其能在病人体内复制而持续存在。4 .预防(1)有明确家族史的家庭，应完善产前诊断检查以明确。(2)出现反复感染、特殊感染、严重感染、深部组织感染者，应注意筛查有PIDs,尽快明确诊断，早期干预。(3)定期复筛查并进行免疫功能评估，预防感染。【并发症及处理】1 .感染性休克：患儿在感染过程中出现以下表现应警惕，主要是由微循环功能障碍、组织缺氧以及脏
15、器功能衰竭等所表现出现临床症状及体征，如面色苍白、四肢厥冷、呼吸急促、脉搏细弱、血压下降、尿量减少、精神萎靡或烦躁不安等。具体的处理如下：(1)补充血容量：是抗休克治疗的基本措施之一，休克早期微循环障碍有效循环血量减少，必须及早补充血容量,保证组织和器官的有效血液灌注，改善微循环，终止休克的进一步发展。补液要遵循一早、二快、三足量的原则。快速输液：在开始的30-60min内，按10-20m1.kg静脉推注或快速滴入，常选用2:1液或0.9%氯化钠溶液继续补液：在快速输液后的6-8小时内，以2:1等张含钠液,按30-50m1.kg继续静脉滴注。维持补液：休克纠正后24h内，按5O80m1.kg输液，选择溶液1/3T/4张含钠液溶液为主。(2)纠正酸中毒：休克时因组织缺血缺氧，无氧代谢增加，血乳酸堆集，多发生代谢性酸中毒，宜用1.4%碳酸氢钠等渗液静脉滴注。(3)调整血管舒缩功能药物：应在积极纠正缺氧及酸中毒的基础上使用，才能发挥其应有的效能。扩血管药：。受体阻滞剂(如：酚妥拉明，可解除儿茶酚胺的缩血管作用。其扩张血管降低外周阻力，使回心血量增加，并有加强心肌收缩力增加心输出量的功能，从而改善微循环灌流，用药前须先补足血容量。以1-4Ugkg.min速度静滴)、B受体兴奋剂(如：多巴胺,小剂量的多巴胺2-5ugkg.min可使内脏血管扩张，全身血管阻力降低，中剂量
