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1、巨幼细胞贫血诊疗规范2022版巨幼细胞贫血(mega1.ob1.asticanemia)是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍而引起。特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞，粒系、巨核系也可出现巨幼样变。该巨幼细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。缺乏维生素B”或叶酸所致巨幼细胞贫血是一个逐渐发展的过程，最初是体内叶酸或维生素B2储备减少，继之引起叶酸或维生素Bk缺乏症，最后才引起形态学呈典型表现的巨幼细胞贫血。据流行病学调查，叶酸或维生素B2缺乏症是全世界最常见的维生素缺乏症。北京大学于20
2、01年在我国河北、无锡、太原地区进行35-64岁健康人群抽样调查,发现叶酸缺乏症患病率南方人为6.2%,北方人38%；维生素&2缺乏症患病率南方人为11%,北方人39%o维生素BQ缺乏症的患病率老年人群尤高，并随年龄而增加。【维生素己2与叶酸代谢】(一)维生素B*代谢维生素BQ为含钻的维生素，化学名钻胺(CobaIamin,Cb1.),仅由某些微生物合成，人体所需的维生素B2主要从动物性食物如肉类、肝、鱼、蛋和乳制品等中摄取。成人推荐每天的摄入量为2.4)j1.g,妊娠妇女2.6ng,哺乳期妇女为2.8xgo一般饮食中的供给量已远超过需要量。正常成人体内含维生素B”的总量约为25mg,其中约1
3、/2贮存在肝内，因此单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见。食物蛋白中维生素B2在胃中经胃酸和胃蛋白酶的作用游离后与咕咻结合蛋白(haptocorrin.HC)结合,运送到十二指肠,胰蛋白能消化HC释放出维生素Bq,维生素B2与内因子结合。内因子-维生素Bg亚合物与回肠末端特殊受体(CUbam受体)结合，被吸收入回肠黏膜细胞，被运钻胺(TC)转运到血液和组织。血浆中有三种维生素B2结合蛋白:运钻胺I、H、U(简称TCI、TCH和TCHD0血浆中维生素色2绝大多数以甲基钻胺的氧化型(C。*)存在，进入细胞内必须还原为C。或Co+,形成具有活性的辅醐形式：甲基钻胺和腺昔钻胺。药用维生素B2系氤钻
4、胺,必须在体内转变为活性形式才能被利用。体内维生素BQ的主要作用是:甲基钻胺是甲硫氨酸合成酶的辅酹，催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，后者是体内合成蛋白质的必需氨基酸，且S-腺昔甲硫氨酸(SAM)又是体内许多重要酶反应的甲基提供者;腺昔钻胺是甲基丙二酰辅配A变位前的辅醐，促使甲基丙二酰辅前A转变为琥珀酰辅酹A。(-)叶酸代谢叶酸是一种水溶性B族维生素,化学名蝶酰谷氨酸(PterOyIg1.U1.amiCaCid)。叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量最多，肝、肾、酵母和蘑菇中也较多。食物加水煮沸、腌制及储存过久等均可被破坏。成人推荐每天的摄入量为400“g,妊娠妇女为600g,哺乳期妇女为500xg.食物中
5、的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在,要经过小肠中的叶酸多聚谷氨酸水解酶水解成蝶酰单谷氨酸才能吸收。叶酸进入肠黏膜细胞要通过管腔表面的叶酸转运蛋白介导。叶酸在肠黏膜细胞内还原成四氢叶酸(FH*),并且甲基化形成具有活性的甲基FH*,经门静脉入肝,叶酸的吸收也有肠肝循环。血浆中以5-甲基FH。的形式和白蛋白疏松结合运输，通过叶酸受体被摄取进入细胞内，在维生素BQ依赖的甲硫氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用(图162-51)。叶酸储存于肝细胞内，储存量仅510mg,因此营养性巨幼细胞贫血主要由叶酸缺乏所引起。脱脱氧胸昔三磷酸(dTTP) DNA图162-51四氢叶酸参与dTMP合成及对DNA合成的
6、影响【发病机制与病理】维生素B2和叶酸是细胞合成DNA过程中的重要辅酶，维生素Bw和叶酸缺乏可导致DNA合成障碍。维生素Br缺乏导致DNA合成障碍是通过叶酸代谢障碍引起的,维生素B12缺乏,细胞内N；甲基四氢叶酸不能转变成其他形式的活性四氢叶酸,并且不能转变为聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度。维生素B2和叶酸缺乏，使脱氧尿嘴睫核昔酸(dUMP)转变为脱氧胸腺嘴睫核昔酸(dTMP)发生障碍，使DNA合成速度减慢，过多的dUMP使尿曙睫掺入DNA,使DNA呈片段状,DNA复制减慢，核分裂时间延长，故细胞核比正常大，核染色质呈疏松点网状,缺乏浓集现象，而胞质内RNA及蛋白质合成并无明显障碍。
7、随着核分裂延迟和合成量增多，形成胞体巨大、核浆发育不同步、核染色质疏松，即所谓“老浆幼核”改变的巨型血细胞。巨型改变以幼红细胞最显著，幼红细胞形态巨大，核染色质疏松，呈点网状结构。巨原红细胞核仁大而蓝，巨晚幼红细胞核染色质浓集差,核常靠边缘，可呈分叶状,浆内充满血红蛋白。成熟红细胞巨大而厚，常呈卵圆形，缺乏中心苍白区，出现大小不等、嗜多色性或有嗜碱性点彩、卡波环或豪-胶小体等。巨型改变也见于粒细胞和巨核细胞系，尤以晚幼粒细胞为突出。分叶核分叶过多，常在5叶以上，甚至达16叶,称巨多叶核粒细胞。巨核细胞体积也增大，核分叶过多，并且核间可不相连接。血小板生成障碍，可见巨大和形态不规则的血小板。骨髓
8、呈增生象,但血象为全血细胞减少,其主要病理生理改变为无效造血，可有髓内溶血。巨幼细胞和大型红细胞的生存期较正常为短，可出现血清胆红素增高、结合珠蛋白降低、乳酸脱氢酶增高，特别是1.DH和1.DH2(来自幼红细胞)增而。血清溶菌酶增高反映幼粒细胞的破坏。维生素B2还参与神经组织的代谢。维生素82缺乏，S-腺昔甲硫氨酸合成减少，后者导致转甲基反应障碍，造成髓鞘质合成障碍,并且由于腺昔钻胺缺乏,导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A堆积。合成异常的脂肪酸进入髓鞘质，从而导致脱髓鞘病变、轴突变性,最后可导致神经元细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。【病因】维生素&2或叶酸缺乏，或者
9、两者同时缺乏，或者基因缺陷等原因都可以导致巨幼细胞贫血。（）维生素Bi2缺乏症（vitaminBi2deficiency）1 .摄入不足,需要量增加即营养性维生素&2缺乏症。单纯因摄入不足引起者甚罕见，仅见于长期严格素食者。摄入不足而需要量增加见于妊娠、婴幼儿、溶血性贫血、感染、甲状腺功能亢进及恶性肿瘤等。妊娠期维生素缺乏可致流产、早产、胎儿宫内发育延迟及神经管发育缺乏。2 .食物蛋白中维生素BQ释放障碍（食物-钻胺吸收不良综合征）老年人中维生素BQ缺乏最常见的原因，约30%50%的老年人有维生素BU储备不足。主要原因与萎缩性胃炎和胃酸缺乏有关导致食物蛋白中维生素B2释放障碍,幽门螺杆菌感染及
10、因胃酸缺乏导致小肠细菌过度生长均可加重维生素B2缺乏。长期服用剂量较大的H2受体拮抗药和质子泵抑制剂也能通过胃酸分泌减少引起维生素B2吸收障碍。3 .内因子缺乏可因胃大部切除或全胃切除，以及自身免疫性破坏（恶性贫血）引起胃壁细胞数量减少、胃酸缺乏，导致内因子缺乏影响维生素B“的吸收。全胃切除术后发生巨幼细胞贫血的时间平均为5年（2-10年），约30%-40%的次全胃切除者有内因子缺乏致维生素B2吸收不良。罕见病例有先天性分泌无活性的内因子。恶性贫血是西方人群最常见的维生素色2缺乏症，主要累及60岁以上人群。恶性贫血是自身免疫性胃炎发展到后期的表现,这种慢性胃炎仅累及胃体，称为A型萎缩性胃炎，引
11、起大量胃壁细胞破坏,从自身免疫性胃炎发展到恶性贫血大约需要2030年。自身免疫性胃炎患者血清中存在壁细胞抗体，恶性贫血患者存在内因子抗体。内因子抗体有两型：I型抗体能阻断维生素B2与内因子相结合,故又称为阻断抗体；II型抗体能阻止内因子-维生素B2复合体与回肠末端CUbam受体相结合，从而阻止维生素32的吸收，故又称结合抗体。4 .小肠疾病引起维生素B2吸收障碍包括胰蛋白酶分泌不足引起咕咻结合蛋白降解障碍;Zoninger-EniSOn综合征可灭活内源性胰蛋白酶；热带/非热带口炎性腹泻、克罗恩病、小肠淋巴瘤、硬皮病等引起吸收不良综合征都可导致维生素B12吸收障碍;末端回肠具有丰富的CUbam受
12、体，如回肠切除过多就会影响维生素Bn的吸收;小肠寄生阔节裂头绦虫,手术盲袋形成和回肠憩室炎因其中细菌过度繁殖，都可夺取食物中的维生素BW从而影响人体吸收。5 .药物诱发维生素BQ缺乏二甲双服可抑制内因子和胃酸的分泌,抑制转运维生素B2进入肠黏膜细胞;考来烯胺、秋水仙和新霉素等均可抑制转运维生素&2进入肠上皮。NO?可灭活维生素Bk引起功能性细胞内维生素B2缺乏。6 .遗传性维生素Bi2缺乏见于CUbam受体遗传性缺陷引起ImerSIUnd-GrdSbeCk综合征和先天性TCU缺乏症。（二）叶酸缺乏症（fo1.atedeficiency）1 .摄入不足，需要量增加见于婴儿、儿童及妇女妊娠期和哺乳
13、期,需要量可增加3-10倍。营养不良性主要由于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足所致。需要量增加尚见于慢性溶血、骨髓增殖症、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进及剥脱性皮炎等。孕妇叶酸缺乏可增加婴儿先天性缺陷发生的危险性。血液透析过程，因叶酸丢失过多，也使叶酸需要量增加。婴儿长期用山羊乳喂养也易引起叶酸缺乏。2 .酗酒和慢性酒精性肝硬化在美国最常见的叶酸缺乏症来自慢性酒精性肝硬化。3 .肠道吸收不良如小肠吸收不良综合征、热带口炎性腹泻、短肠综合征、小肠疾病等都可引起叶酸缺乏，并且常常同时有维生素&2缺乏和缺铁。4 .药物诱发叶酸缺乏症叶酸对抗物如甲氨蝶吟、乙胺嘴睫和甲氧节睫都是二氢叶酸还原酶的抑制剂,导致叶酸利
14、用障碍。柳氮磺毗呢可抑制多聚谷氨酸水解成单谷氨酸，从而影响叶酸的吸收。乙胺喀睫、柳氮磺毗睫和质子泵抑制剂尚可抑制叶酸转运蛋白，从而抑制叶酸吸收。口服避孕药可增加叶酸分解代谢。抗瘢痫药可抑制叶酸吸收。5 .遗传因素引起叶酸代谢障碍例如叶酸转运蛋白的突变引起叶酸吸收不良，遗传性叶酸代谢酶缺陷等。（三）维生素B乜或叶酸治疗无效的DNA合成障碍包括许多抗代谢药如6-疏瞟吟、氟尿嘴睫、径基腺及阿糖胞昔等的治疗;某些遗传性疾病如乳清酸尿症、1.eSCh-Nyhan综合征、亚氨甲基转移酶或N二甲基四氢叶酸转移酶缺乏；尚有维生素Be反应性巨幼细胞贫血和维生素%反应性巨幼细胞贫血。维生素B1.反应性巨幼细胞贫血
15、（RogerS综合征）是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要特征是巨幼细胞贫血、糖尿病、感觉神经性听力损失、白细胞和血小板不同程度的减少、骨髓中可见环形铁粒幼细胞。主要是S1.C/9A2基因缺陷，该基因编码维生素BI转运蛋白。大剂量维生素B治疗可能有效。【临床表现与类型】维生素B2和叶酸缺乏的临床表现基本相似，都可引起巨幼细胞贫血、白细胞和血小板减少，以及消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻及舌炎等，以舌炎最为突出，舌质红、舌乳头萎缩、表面光滑，俗称“牛肉舌”，伴疼痛。维生素B2缺乏时常伴神经系统表现,如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、亚急性或慢性脊髓后侧索联合变性表现，后者多见于恶性
16、贫血，小儿和老年患者常出现精神症状，如无欲、嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变,补充叶酸即可消失。维生素82缺乏尚可影响中性粒细胞的功能。主要的临床类型有：(一)营养性巨幼细胞贫血(nutritiona1.mega1.ob1.asticanemia)以叶酸缺乏为主，我国西北地区较多见，主要见于山西、陕西等省份,常有营养缺乏病史,新鲜蔬菜摄入少又极少荤食,加上饮食和烹调习惯不良，因此常伴有复合性营养不良表现,如缺铁,缺乏维生素比、维生素B?、维生素C及蛋白质。本病好发于妊娠期和婴儿期。1/3的妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征及合并溶血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发本病。婴儿期营养不良性巨幼细胞贫血好发于6个月2岁的婴幼儿,尤其应用山羊乳及煮沸后的牛奶喂养者，母亲有营养不良、患儿并发感染及
