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1、最新：慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识（最全版）【摘要】慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国重点防治的慢性呼吸系统疾病之一，深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻M的防治提供新办法。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂相关研究证据及具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势，慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组提出4条推荐意见：（1）细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用；（2）针对流感病毒、肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率；（3）他汀类药物及
2、维生素D等具有免疫调节作用，对慢阻肺可能有一定的治疗作用，但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应，仍需进一步积累证据；（4）中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能、提高免疫细胞活性改善慢阻肺稳定期患者生活质量，减少急性加重。本专家共识旨在进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。内容1慢阻肺的免疫发病机制慢阻肺是一种异质性疾病，其发病机制主要涉及炎性反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡与肺组织结构细胞代偿修复之间不平衡引起的气道重塑和肺泡破坏。有研究表明，自身免疫在慢阻肺的发生、发展中具有重要作用。近年来，与免疫学相关的机制在慢阻肺发生、发展中的作用受到广泛关注和重
3、视。1.1慢阻肺的免疫学特征气道黏膜是机体防止病原微生物等入侵肺脏的第一道防线，肺组织结构细胞和固有/适应性免疫细胞共同参与并维持局部组织微环境稳态，当呼吸系统受到不同物质刺激时，区域免疫系统会表现出不同的应答特点并引发不同的生理和病理改变。1.1.1 局部固有免疫细胞在慢阻肺中的作用在香烟烟雾等外源性或内源性物质刺激下，肺组织局部上皮细胞、肺泡巨噬细胞、树突状细胞(dendriticce1.1.s,DCs)等固有免疫细胞被激活，其中气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorzTNF)-白介素(inter1.eukin,I1.)-1.I1.-8.CC亚
4、族趋化因子配体(C-CChemokine1.igand,CC1.)-20、CXC趋化因子配体(CXCChemokine1.igand,CXC1.)-10等促炎细胞因子和趋化因子，导致相关炎性细胞及血管内皮细胞活化并增加其黏附分子/受体表达继而促使中性粒细胞和单核细胞从血循环募集至肺组织。有研究发现,气道、肺实质、肺泡灌洗液和痰中巨噬细胞数量与慢阻肺严重程度呈正相关；活化的中性粒细胞和巨噬细胞可通过释放氧自由基和蛋白质水解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrixmeta1.1.oproteinase,MMP)-12等而促进肺气肿的发展。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶还参与黏蛋白的产生，
5、而过多的黏液和受损的纤毛清除能力均与慢阻肺患者小气道阻塞有关1o-m研究表明，部分慢阻肺患者存在嗜酸粒细胞增多现象，而嗜酸粒细胞释放的嗜酸性阳离子蛋白(eosinophi1.cationicprotein,ECP)等碱性蛋白可损伤上皮细胞、加重气道炎症和肺泡破坏；慢阻肺加重程度和频次与巨噬细胞清除嗜酸粒细胞功能异常有关13;肥大细胞和自然杀伤(natura1.ki1.1.er,NK)细胞与小叶中央性肺气肿或肺泡破坏相关14-15JO还有研究发现，慢阻肺患者体内增多的3型固有淋巴样细胞(type3innate1.ymphoidce1.1.J1.C3)可通过产生I1.-17等细胞因子参与慢阻肺局部
6、免疫应答16-17;气道黏膜上皮层及黏膜下层的DCs在受到香烟烟雾刺激后能迁移至纵隔淋巴结或局部气道黏膜淋巴滤泡，活化初始白细胞分化抗原(c1.usterOfdifferentiationzCD)4+辅助性T(he1.perTzTh)1细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicT1.ymphocyte,CT1.)18-19,同时DCs还可以通过释放MMP-12直接参与肺气肿的形成20O上述研究表明，固有免疫细胞在慢阻肺的发生、发展中至关重要。1.1.2 局部适应性免疫细胞在慢阻肺中的作用与固有免疫相比，适应性免疫的主要特征为对抗原识别的特异性、多样性和记忆性。既往研究发现，慢阻肺患者
7、小气道周围和肺实质存在以B、T淋巴细胞为主要成分的三级淋巴滤泡，尤以重度慢阻肺患者为明显，而微生物抗原、香烟烟雾成分或其衍生物、上皮损伤后暴露的组织蛋白、细胞外基质等均可能成为抗原或自身抗原并诱导适应性免疫应答、促进淋巴滤泡的形成21JO研究表明，CD8CT1.活化后可释放穿孔素和颗粒酶，进而导致结构细胞凋亡或坏死，其数量与慢阻肺患者病情严重程度呈正相关22o通常情况下zCD8CT1.的活化需要CD4Th1.细胞辅助，而CXC1.-W和细胞因子I1.-18对Th1.细胞的募集和极化具有重要作用，后者可通过产生干扰素(interferon,IFN)-Yia一步激活巨噬细胞而加重炎性反应23-24
8、o有研究发现，慢阻肺患者支气管黏膜和黏膜下层均可检出Th17细胞，而该类细胞产生的I1.-17A和I1.-17F能诱导上皮细胞产生抗菌肽(如-防御素X趋化因子和粒细胞集落刺激因子(granu1.ocyteco1.onystimu1.atingfactor,G-CSF)及粒细胞-单核细胞集落刺激因子(granu1.ocyte-macrophageco1.ony-stimu1.atingfactor,GM-CSF),进而促进组织损伤部位中性粒细胞的聚集25-26;此外，Th17细胞还与自身免疫有关27o另有研究发现，慢阻肺患者组织存在调节性T细胞(regu1.atoryTce1.1.,Treg)z
9、而该类细胞可通过细胞接触和分泌I1.-IO或转化生长因子(transforminggrowthfactor-zTGF-)的方式负向调节T细胞和DCs功能27o1.1.3 慢阻肺患者局部免疫分子改变慢阻肺患者分泌型免疫球蛋白A(secretoryimmunog1.obu1.inA,s1.gA)(参与呼吸道黏膜稳态和局部抗感染免疫的主要抗体)的保护作用下降281.而S1.gA的保护作用下降有利于气道微生物的定植和感染，可能会进一步招募中性粒细胞、导致黏膜受损并形成恶性循环，最终产生局部和系统性炎性反应。研究发现，慢阻肺患者呼出气冷凝物中含有较高的前列腺素(prostag1.andin,PG)E2、
10、PGF2和白三烯(1.eukotriene,1.T)B4,后者对中性粒细胞和T细胞具有一定的趋化作用29;粒细胞、巨噬细胞等释放的弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶家族与肺气肿的形成及黏液过度分泌有关8-11JNF-CQI1.-邛、I1.-18、IFN-丫、CXC1.-1、CXC1.-5xI1.-8、CXC1.-9sCXC1.-10.CXC1.-11、CC1.-2、CC1.-5等不仅与慢阻肺患者炎性反应有关，而且与多种免疫细胞活化、增殖、分化、趋化等有关23,30-31o因此,抗体、脂类介质、蛋白酶、细胞因子、趋化因子等免疫分子也与慢阻肺的发生、发展相关。免疫细胞和肺组织结构细胞既是上述免疫分子来源细
11、胞，也是其效应细胞，而由于上述免疫分子与细胞之间形成了复杂的相互作用关系，因此单一阻断某种分子并不能完全使患者临床症状消失。同时，上述免疫分子不仅存在于局部组织，也可能存在于血循环，会使慢阻肺患者发生系统性炎性反应并增加并发症发生风险。1.1.4 慢阻肺患者系统性免疫学特征血循环中C反应蛋白、I1.-6、I1.-8、TNF-Oi纤维蛋白原、白细胞计数等是临床常用的反映系统性炎性反应的标志物。临床研究发现，约70%的慢阻肺患者存在某些反映系统性炎性反应标志物的异常，约16%的慢阻肺患者存在持续性系统性炎性反应32o研究表明，吸烟本身就会引起系统性炎性反应（如血循环中白细胞总数增加），吸烟的慢阻肺
12、患者系统性炎性反应程度更高且持续性低水平系统性炎性反应可能会使慢阻W与合并症之间发生关联；虽然目前尚未确定系统性炎性反应标志物是由于局部气道和肺组织炎性反应外溢入血所致还是由于存在其他合并症并通过血循环而对肺脏产生影响，但毫无疑问的是，系统性炎性反应会加快慢阻肺患者肺功能恶化、加重合并症和全身症状33-34o1.2 慢阻肺患者炎性细胞分型慢阻肺的临床表现存在明显异质性在多种诱因刺激下，呼吸道炎性反应加重、黏液过度分泌及潴留增加等均可加重呼吸道症状，但不同诱因诱发的炎性反应不尽相同。慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）11指出，慢阻肺急性加重有可能是细菌感染、病毒感染、嗜酸粒细胞增高或寡
13、细胞的内因型，且其防治策略也应该有所不同；根据诱导痰中炎性细胞种类，可将慢阻急性加重期分为4种表型，即嗜酸粒细胞增多型、中性粒细胞为主型、寡细胞型和混合型。实际上，慢性气道疾病如哮喘和慢阻肺的炎性反应分型包括以固有淋巴细胞（innateIymphoidCe1.1.I1.C）1、Th1.细胞、巨噬细胞介导的1型炎性反应，以I1.C2、Th2细胞、嗜酸粒细胞介导的2型炎性反应（T2型炎性反应），以I1.C3、Th1.7细胞、中性粒细胞介导的3型炎症35-37,而1型和3型炎性反应又归属于非T2型炎性反应。关于慢阻肺患者T2型炎性反应生物靶向治疗的临床试验结果显示抗I1.-5和I-5R单克隆抗体对嗜
14、酸粒细胞增多型慢阻M患者具有一定疗效8。鉴于多项研究表明嗜酸粒细胞计数可用以指导糖皮质激素的使用301,因此2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(g1.oba1.initiativeforchronicobstructive1.ungdisease,GO1.D麻议血嗜酸粒细胞计数300个1的慢阻肺患者初始治疗采用长效02-受体激动剂(Iongactingbeta-agonists,1.ABA)/吸入性糖皮质激素(inha1.edcorticosteroid,ICS)疗法。总之，对慢阻肺稳定期和急性加重期进行早期识别及分型并探究其免疫学机制将为慢阻肺的诊断、治疗和针对性预防奠定基础。1.3 气道微
15、生态改变与慢阻肺急性加重免疫学机制的关系感染是慢阻肺的危险因素之一，而当病原体突破气道屏障时则会引发慢阻肺急性加重34.40临床研究数据显示，吸烟人群和超过50%的慢阻肺稳定期患者存在气道微生物定植4021,而慢阻肺急性加重期患者微生物多样性与上述人群相比有所下降43-4。S1.gA黏膜保护作用的下降和巨噬细胞吞噬功能失调是导致慢阻肺患者气道微生物定植的重要原因。临床常见的引起慢阻肺急性加重的细菌包括流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌等。研究表明，细菌感染诱发的慢阻肺急性加重患道I1.-17、TN-r等细胞因子表达水平升高，外盾血Th1.细胞和CDs*CT1.比例增加45-46,
16、Treg比例降低肺组织中中性粒细胞明显聚集。此外，细荼感染导致的慢阻肺急性加重期患者血清中多种抗体与稳定期患者相比也有明显变化，如血清免疫球蛋白(immunog1.obu1.in,Ig)G、IgA、IgM滴度下降且不能有效发挥抗体介导的调节作用,进而导致机体免疫防御水平降低（48病毒感染也是临床常见的导致慢阻肺急性加重的原因，常见的气道感染病毒包括人鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒等。研究表明，病毒感染可引起外周血中性粒细胞、嗜酸粒细胞CD、*CT1.增多，细胞因子TNF-.I1.-6高表达401;CD*CT1.是机体抵御病毒感染的主要效应细胞，而流感病毒可引起CD、*CT1.抗病毒活性降低50-51另有研究发现,慢阻肺患者出现鼻病毒感染后血清21、特异性抗体Igd与稳定期相比明显降低，提示病毒感染会
