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1、硬皮病诊疗规范2023版硬皮病(SCIeroderma)是一组以皮肤增厚硬化为主要临床表现的谱系性疾病，常伴有内脏器官(包括胃肠道、肺脏、肾脏和心脏等)的结构功能异常,该疾病的特点包括存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、免疫紊乱及微血管病变。根据皮损范围及内脏器官是否受累分为局灶性硬皮病(R)Ca1.izedsc1.eroderma,1.S)及系统性硬皮病(SyStemiCSCIerOderma),后者又称为系统性硬化症(SyStemiCSCIerOsis,SSC)O本文主要介绍系统性硬皮病。【病因】目前病因尚不明确，可能涉及以下因素：(-)遗传因素研究表明同卵双胞胎的共患率为5.9%,是
2、机会概率的300倍；SSC患者一级亲属发生SSC的概率为16%,高于一般人群的0.026%,家族史成为疾病最强的已知危险因素：S7T4和/RE5是汉族人群SSC的易感基因。提示本病的发生与遗传因素有关。(-)感染因素不少患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等。近年来提出伯氏疏螺旋体、巨细胞病毒和细小病毒B19等感染与SSc发病有关。(三)环境因素和药物硅尘是可能的诱发因素；长期暴露于氯乙烯、甲苯、甲醛、博来霉素、二氧化硅及生物源性氨基酸的人群患病危险性增高。药物中博来霉素可诱发小鼠皮肤和肺纤维化，紫杉醇、秋水仙碱及可卡因等是导致SSC的潜在药物,(四)微嵌合状态SSe和同种异体骨髓移植后移植物抗
3、宿主病的临床表现非常相似,提示微嵌合状态可能参与SSC的发病。母亲血液里可检测到胎儿祖细胞，故育龄期女性的发病率增加可能与此有关，但具体原因尚未明确。【发病机制】主要包括免疫异常、血管内皮细胞激活和/或损伤及成纤维细胞过度活化。(一)免疫异常1 .免疫细胞和黏附分子CD4+T细胞是病变部位的主要浸润细胞，皮肤中的肥大细胞及中性粒细胞数量的增加促进了免疫系统的活化。淋巴细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞上黏附分子、整合素及淋巴细胞功能抗原表达增加，增强了T细胞的归巢和与成纤维细胞的结合。2 .自身抗体患者血清中可检测出多种自身抗体，如抗核抗体(ANA)、抗着丝点抗体(ACA)、抗拓扑异构酶I抗体(S
4、C1.-70)、抗RNA聚合酶DI等硬皮病抗体。3 .细胞因子转化生长因子p(TGF-p)是SSC发病过程中的重要细胞因子,在血清和局部组织中明显升高；肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和白介素(I1.)-1、2、4、6、8、10等均参与了疾病的发生，近年来7干扰素(IFN-Y)成为硬皮病研究的新热点。(-)血管内皮细胞激活和/或损伤一方面，受损的血管内皮细胞中发挥血管扩张作用的前列环素减少，而受损内皮细胞与血小板结合后，释放血管收缩物质血栓素；另一方面，活化的血小板释放TGF-P,刺激成纤维细胞合成胶原增多。患者血清中溶酶体蛋白粒酶-1、白三烯B4、内皮素-1等进一步改变或损伤小血管的功能；缺血
5、缺氧后再灌注亦可导致氧化自由基释放，进一步加重组织损伤。(三)成纤维细胞异常SSC患者成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞克隆产生的胶原，部分是受自分泌和旁分泌的TGF-p和结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)的影响；亦有研究证明，SSC存在一种先天性高度表达基质基因的成纤维细胞亚群，其产生的胶原量是同一组织其他细胞的23倍。【临床表现】本病起病缓慢,发病年龄多为35-50岁，女性患者多见女性与男性之比为(37)：1oSSc临床表现多样，既有特异性组织器官受累的表现，也有慢性消耗性疾病的表现；起病前可有不规则发热、乏力和体重下降等。
6、(-)雷诺现象95%的病例首发症状为肢端雷诺现象，可先于SSc的其他表现。典型的雷诺呈现发作性苍白、发绡和潮红三相反应，常见的诱因有寒冷、振动或情绪激动等。雷诺现象反复可出现局部营养性改变，如指(趾)尖皮肤点状坏死、萎缩下陷及瘢痕。指甲可出现因溃疡所致的凹陷性瘢痕，严重者可出现指(趾)坏疽、末节指骨吸收、溶解、截指等。(一)皮肤改变是SSC标记性的症状，是硬皮病诊断的主要依据。SSC的皮肤改变按累及范围分为局限(皮肤)型系统性硬化(1.imitedcutaneoussc1.erosis,1.CSSC)及弥漫(皮肤)型系统性硬化(diffusedcutaneoussc1.erosis,DCSSC
7、)O前者皮损局限于肘、膝关节的远端，可有颜面、颈部受累，进展缓慢；后者常累及肢体近端躯干。皮肤改变可分为肿胀期、硬化期和萎缩期。1.肿胀期绝大多数患者皮肤硬化从手开始，水肿范围可达前臂，继而面部、颈部受累，下肢首发相对少见。表现为从肢体远端开始，向近端发展的非凹陷性、硬性肿胀，手指可呈“腊肠指”样表现。2-硬化期患者皮肤逐渐变厚变硬，逐渐出现皮肤发亮、变紧、变硬、皮革样改变、有蜡样光泽、汗毛减少。面部皮肤受累可表现为面部皱纹消失、鼻翼萎缩、鼻端变尖、口唇变薄、口周出现放射性沟纹、张口受限、舌系带变短、面部无表情，呈“假面具样”改变。受累皮肤可出现色素沉着和/或色素脱失，形成黑白相间的“椒盐征”
8、样皮肤改变。1.萎缩期皮肤萎缩变薄，甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼，形成“皮包骨样”。指端及关节处形成点状凹陷性瘢痕并易发生顽固性溃疡。()消化道表现胃肠道受累是仅次于皮肤改变和雷诺现象的第三大主要表现，从口腔到直肠均可受累，以食管受累最为常见。1.口腔张口受限，舌系带变短，牙周间隙增宽、齿龈萎缩、牙齿脱落、牙槽突骨萎缩。2,食管食管下端扩约肌功能受损导致的胃食管反流病(gastroesophagea1.ref1.uxdisease,GERD)可表现为间歇性烧心，患者多为胸骨后烧灼痛，并向咽部放射，伴反酸和胆汁反流；食管下2/3蠕动减弱可引起固体食物吞咽困难、吞咽痛,晚期可出现
9、下段食管扩张和松弛；1/3的患者可发生食管巴雷特(Bar-re1.t)化生，但较少进展为腺癌。3 .胃约75%的SSC患者出现胃部受累，表现为胃部扩张、松弛、排空延迟、饱腹感等。胃窦静脉扩张形成“西瓜胃”，是引起硬皮病上消化道出血的原因之一。4 .胆道部分原发性胆汁性肝硬化可与SSC重叠发生,主要见于病程较长的1.CSSC患者。5 .小肠常见于病程较长的局限性硬皮病患者，小肠蠕动减弱可导致肠胀气和腹痛，部分出现吸收不良综合征及假性肠梗阻，偶见肠壁囊样积气征及巨十二指肠。6 .大肠顿剂灌肠可发现10%-50%的患者有大肠受累，表现为扩张、无张力、慢性便秘和大便干结、肠梗阻、肠套叠、直肠脱垂和大便
10、失禁等。(四)肺部肺部受累表现是SSC最常见和最重要的内脏器官表现之一，也是最主要的致残和致死原因，2/3以上的SSC患者有肺部受累。渐进性劳力性呼吸困难、活动耐受量受限和干咳是典型的临床表现；间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)和肺动脉高压(pu1.monaryhypertension,PH)是最常见的肺部并发症。在DCSSC伴抗SC1.-70、抗U3-RNP或抗ThZTo抗体阳性的患者中，常提示有较为严重的I1.D。在1.CSSC中，PH更为常见，且以动脉型肺动脉高压(PUImonaryarteria1.hypertention,PAH)居多，部分合
11、并肺血管血栓栓塞。肺部受累的程度可通过HRCT6分钟步行试验(6-minutewa1.kingtest,6MWT)心脏彩超、右心导管、肺功能、肺一氧化碳弥散量(CarbOnmonoXidediffUSingCaPaeity,D1.CO)等综合评估。(五)肾脏表现硬皮病肾危象(SderOdermarenaICrisis,SRC)是既往SSC的主要死因之一。依据病理可将SRC分为两型，一型为内膜增生基础上的血管收缩，另一型为内膜增生基础上的血栓形成。血管收缩型的SRC多见于恶性高血压，可迅速进展至肾衰竭，患者可有高肾素血症及微血管病性溶血性贫血；但血栓形成型的SRC可见于血压正常的患者。部分SRC
12、初期可无症状，但大部分患者感疲乏加重，出现气促、严重头痛、视力下降、抽搐、神志不清等症状。病程最初23年内快速进展的广泛皮肤增厚、弥漫型SSc.血压升高、心包积液、充血性心力衰竭、应用大剂量激素及抗RNA聚合酶H1.抗体阳性是SRC的而危因素。（六） 肌肉骨骼表现SSC相关的肌肉骨骼表现包括关节炎、肌腱炎和挛缩性关节病。由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限，尤其是抗RNA聚合酶in抗体阳性患者中多见；长期慢性指（趾）缺血导致指端吸收和肢端骨质溶解，常伴有骨质疏松。（七） 心脏表现SSC的主要心脏病变为心包炎，伴或不伴心包积液、心力衰竭和不同程度的传导阻滞或心律失常。SSc相关的
13、心脏受累可危及生命，但临床中往往难以检测和评估。（A）皮下钙化皮下钙化也是SSc一个比较有特点的临床表现，常发生于严重的DcSSc晚期患者。指端钙质沉着是SSc指端溃疡发生发展的重要因素，部分钙化可沉积于筋膜，形成弥漫性筋膜钙化，钙化点可进一步地合并或变大，严重者形成钙化性关节炎。皮下钙化需要与青少年发病的皮肌炎相鉴别。（九）其他表现20%-30%的SSC患者伴有咽干和/或口干症状，小唾液腺显示纤维化改变；14%的SSC病例有甲状腺纤维化的组织学证据；部分病例可发生卡压性神经病变，如腕管综合征、三叉神经病变等，亦可见亚临床型自主神经功能失调；SRC患者还可能出现严重和显著的神经并发症。此外，在
14、SSc中部分患者可出现性功能障碍，包括男性患者中普遍存在的勃起功能障碍及女性中常见的以会阴、阴道萎缩和纤维化导致的性交困难。因为涉及患者隐私，在临床中较少被关注和评估。【辅助检查】（一）一般检查血常规可有缺铁性贫血、嗜酸性粒细胞增多，血小板增多，球蛋白（主要是IgG）升高，部分患者可有白细胞减少、血沉增快；尿常规可有尿蛋白阳性或镜下血尿、管型尿。（一）血清学抗体检查血清中ANA阳性率可达90%以上，目前临床中可检测抗着丝点抗体（anti-centromereantibody,ACA,包括anti-CENP-A和anti-CENP-B）、抗拓扑异构酶I抗体（anti-topoisomeraseI
15、antibody,Sc1.-70）、抗RNA聚合酶ID（anti-RNApo1.ymeraseHIantibody,抗RNAPHI抗体，包括RP1.1/RP1.55抗体）及抗纤维蛋白原抗体（anti-fibri1.1.arinantibody,又称为抗U3-RNP抗体）和抗ThZTo等硬皮病的特异性抗体，此外还可检测硬皮病相关的抗KU抗体、抗核仁组织区抗体（anti-nuc1.eo1.us-organizingregionantibody,antiNOR90）、抗PM-Sc1.100、抗PM-Sc1.75、血小板衍生生长因子受体（p1.ate1.et-derivedgrowthfactorre
16、ceptor,PDGFR）和抗Ro52抗体等自身抗体。抗Sc1.-70抗体可在20%30%的SSC患者中检测到，主要见于DCSSC患者，70%以上的Sc1.-70抗体阳性患者病程中会出现I1.D,其中1/4的患者出现严重肺部病变，因此Sc1.-70抗体被认为是预后不良的标志。ACA可见于20%-40%的SSC患者，主要见于1.CSSC患者，一般提示皮肤病变较轻，但有10%-20%的患者在疾病后期可能出现PAH；几乎所有抗RNAPH1.抗体阳性的患者都是DCSSc,且皮肤迅速进行性增厚，但较少发生严重的I1.D,抗RNAPH1.抗体阳性的患者发生SRC的风险最高，提醒医师及患者及时关注及预防SRC的风险；抗U3-RNP抗体阳性常出现在包括I1.D、PAH、心肌病和SRC等严重的器官受累的患者中，是PAH发展的一个独立危险因素；而抗ThzTO抗体几乎只出现在1.CSSC患者中。由于这些自身抗体在S
