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1、肾病综合征诊疗规范2023版肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）是肾小球疾病中最常见的一组临床表现综合症候群，表现为大量蛋白尿（3.5Vd）和低白蛋白血症，常有水肿及高脂血症。肾病综合征不是一个独立性的疾病，约75%由原发性肾小球疾病引起，如微小病变肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病;约25%为继发性肾小球疾病引起，如发生在糖尿病肾病、狼疮性肾炎、肾淀粉样变等继发性肾小球疾病。本节仅讨论原发性肾病综合征。【临床表现与发病机制】（-）大量蛋白尿大量蛋白尿是肾病综合征最主要诊断依据o大量蛋白尿是指每日从尿液中丢失蛋白质多达3.05g,儿童为50mgkg;大量蛋白尿的
2、产生是由于肾小球滤过膜通透性异常，即机械屏障和电荷屏障损伤。机械屏障损伤，肾小球基底膜大量漏出大分子蛋白和中分子量白蛋白：电荷屏障损伤，基底膜涎酸成分明显减少，阴电荷减少，使带阴电荷的白蛋白滤过基膜增多，出现蛋白尿。此外，肾小球血流动力学改变也能影响肾小球滤过膜的通透性，跨肾小球的液体流动所产生的电位差也可能调节大分子穿过肾小球毛细血管壁的滤过量。临床监测肾病综合征患者24小时尿液蛋白定量，了解蛋白尿成分，有助于判断肾脏病变的部位和程度。如尿液中出现大量IgG成分，说明大分子量蛋白从尿液中丢失，提示肾小球滤过膜屏障结构破坏严重;若尿液中蛋白几乎均为中分子量的白蛋白或转铁蛋白，一般提示病变在肾小
3、球或肾小管间质。在导致原发性肾病综合征的疾病（膜性肾病、微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化）中，足细胞损伤是较为普遍的特征。超微结构均显示足细胞足突融合消失、裂孔隔膜破坏以及足细胞相对或绝对减少。对维持裂孔隔膜非常重要的足细胞蛋白（如nephrin和POdOCin）发生突变，或影响足细胞骨架完整性的蛋白（如a-辅肌动蛋白-4）突变时，均可导致遗传性足细胞损伤。而抗足细胞抗原的自身抗体或由可影响足细胞的循环因子则与原发性膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化相关。这些足细胞蛋白质的参与和激活改变了裂孔隔膜或足细胞细胞骨架的排列。（二）低白蛋白血症低白蛋白血症见于绝大部分肾病综合征患者，即血清白蛋白水平在
4、30g1.以下。其主要原因是尿中丢失白蛋白，同时受血浆白蛋白合成与分解代谢平衡的影响。肾病综合征时:肝脏代偿性合成白蛋白量增加。如果饮食中能给予足够的蛋白质及热卡，正常人肝脏每日可合成白蛋白达20g以上。体质健壮和摄入高蛋白饮食的患者可不出现低蛋白血症。有人认为，血浆胶体渗透压在调节肝脏合成白蛋白及脂蛋白方面可能有重要的作用。另外,低白蛋白血症也可能导致一种会促进肝脏合成白蛋白增加的循环因子的释放。但是，在较多原发性肾病(如膜性肾病或微小病变肾病)中，肝脏代偿性合成白蛋白通常不足以维持正常的血浆白蛋白浓度，这可能与原发性肾病时细胞因子(如肿瘤坏死因子和白细胞介素-1)释放，直接抑制肝脏合成白蛋
5、白。肾小管分解白蛋白能力增加。正常人肝脏合成的白蛋白10%在肾小管内代谢。在肾病综合征时，由于近端小管摄取和分解滤过蛋白明显增力口，肾内代谢可增加至16%30%。严重水肿，胃肠道吸收能力下降，肾病综合征患者常呈负氮平衡状态。年龄、病程、慢性肝病、营养不良均可影响血浆白蛋白水平。低白蛋白血症是NS的核心症状，长期低白蛋白血症会导致营养不良。由于低白蛋白血症，药物与白蛋白的结合会有所减少，故血中游离的药物水平升高(如激素约90%与血浆蛋白结合，具有生物活性的部分仅占10%左右)，此时，即使常规剂量也可产生毒性或不良反应。低蛋白血症时，花生四烯酸和血浆蛋白结合减少，从而促使血小板聚集和血栓素A2(T
6、XA2)增加，后者可加重蛋白尿和肾损害。()水肿肾病综合征时水肿形成机制分为两种:容量不足理论：由于血浆白蛋白下降导致血管内渗透压下降，体液渗出至组织间隙，引起血管内容量下降，激活肾素-血管紧张素系统、交感神经和血管升压素系统，三者的共同作用导致肾小管重吸收增加，水钠潴留，形成水肿。容量增多理论：多数肾脏疾病时水肿的产生是由于某种原因导致排钠减少、钠潴留，血浆容量增加，血管内体液增多，渗漏至组织间隙，导致水肿，与低血容量激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统无关。目前提出分子理论，即集合管主细胞管腔侧钠通道(epithe1.ia1.Na+channe1.,ENae)及基底侧NazMT-ATP酶过度活
7、趾引起的原发性肾钠潴留，即钠重吸收增加。此外，心房钠尿肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)也参与了肾病综合征时水肿的形成，在肾病综合征时两者水平升高，但它们的利尿和排钠作用钝化，导致水钠潴留和水肿形成。通常可通过利尿剂治疗去除多余液体而不引起容量不足。(四)高脂血症高脂血症是肾病综合征的主要特点之一，是由于脂质产生增多而代谢减少所致。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(1.D1.)、极低密度脂蛋白(V1.D1.)、中间密度脂蛋白、脂蛋白(a)1.p(a)升高，高密度脂蛋白(HD1.)降低或无改变，而有心脏保护作用的高密度脂蛋白亚型HD1.2常显著下降。1.D1.-C/HD1.-C比值升高，患者的心血管
8、风险升高。肾病综合征时，血浆胶体渗透压下降,刺激肝脏过度合成胆固静和载脂蛋白B。另外，胆固醇合成及代谢中一些重要的酶相对升高或降低是导致脂质代谢紊乱的重要起因：肝脏中合成胆固醇的限速酶3-轻基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶升高，降解胆固醇的限速酶7a径化酶降低。此外，1.D1.受体不足，限制了肝脏对胆固醇的摄取。低HD1.可能是由于尿中丢失重要的卵磷脂酶卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(1.CAT)。HD1.降低，减少了HD1.介导的肝外胆固静的摄取。肾病综合征时高甘油三酯血症也是由多种原因所致，包括脂蛋白脂酶、V1.D1.受体下调和甘油三酯脂肪酶损伤。由于脂质合成增多，1.p(a)显著
9、升高，而1.p(a)是导致动脉粥样硬化的独立的危险因素。1.p(a)以二硫键与载脂蛋白a结合，而教脂蛋白a与血纤维蛋白溶酶原具有高度的相同性，它可以干扰血纤维蛋白溶酶原介导的纤维蛋白溶解过程，因此1.p(a)升高，血栓形成增力口。蛋白尿也可能与高甘油三酯血症相关。有人提出，血管生成素样蛋白4(angiopoietin-1.ike4,AngPt1.4)可能是蛋白尿和高甘油三酯血症之间的关联分子，游离脂肪酸/白蛋白比值升高可引起循环Angpt1.4的水平升高，进而抑制脂蛋白脂酶，导致高甘油三酯血症。高脂血症可以导致动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病风险增加。高脂血症也进一步加重肾脏损伤。(五)血中
10、其他蛋白浓度改变肾病综合征时多种血浆蛋白浓度可发生变化。如血清蛋白电泳中购和B球蛋白升高，而a,球蛋白可正常或降低，IgG水平可显著下降，而IgA、IgM和IgE水平多正常或升高，但免疫球蛋白的变化同原发病有关。补体激活旁路B因子的缺乏可损害机体对细菌的调理作用，为肾病综合征患者易感染的原因之一。纤维蛋白原、凝血因子V、VD.X可升高;血小板也可轻度升高;抗凝血酶ID可从尿中丢失而导致严重减少;C蛋白和S蛋白浓度多正常或升高，但其活性降低;血小板凝集力增加和B血栓球蛋白的升高，可能是潜在的自发性血栓形成的一个征象。【肾病综合征的常见并发症】(-)感染是最常见且严重的并发症，是肾病综合征患者的主
11、要死因之一。NS患者对感染抵抗力下降最主要的原因是:免疫抑制剂的长期使用引起机体免疫损害。尿中丢失大量IgGoB因子(补体的替代途径成分)的缺乏导致对细菌免疫调理作用缺陷。营养不良时，机体非特异性免疫应答能力减弱，造成机体免疫功能受损。转铁蛋白和锌大量从尿中丢失。转铁蛋白为维持正常淋巴细胞功能所必需,锌离子浓度与胸腺素合成有关。局部因素，如胸腔积液、腹水、皮肤高度水肿引起的皮肤破裂和严重水肿使局部体液因子稀释、防御功能减弱。严重的感染主要发生在有感染高危因素的患者，如高龄、全身营养状态较差、长期使用激素和/或免疫抑制剂、严重低蛋白血症者。临床上常见的感染有：原发性腹膜炎、蜂窝织炎、呼吸道感染和
12、泌尿道感染等。一旦感染诊断成立，应立即予以相应治疗，并根据感染严重程度，减量或停用激素和免疫抑制剂。(二)静脉血栓形成肾病综合征存在高凝状态，主要是由于血中凝血因子的改变。包括x、Xi因子下降，V、vm、X因子、纤维蛋白原、B血栓球蛋白和血小板水平增加;血小板的黏附和凝集力增强;抗凝血酶in和抗纤溶酶活力降低。因此，促凝集和促凝血因子的增高，抗凝集和抗凝血因子的下降及纤维蛋白溶解机制的损害，是肾病综合征产生高凝状态的原因和静脉血栓形成的基础。激素和利尿剂的应用是静脉血栓形成的加重因素，激素通过凝血蛋白发挥作用，利尿剂则使血液浓缩、血液黏滞度增加，高脂血症亦是引起血浆黏滞度增加的因素。肾病综合征
13、时，当血浆白蛋白小于20g1.时，肾静脉血栓形成的危险性增加。膜性肾病患者中，肾静脉血栓形成发生率可高达50%,在其他病理类型中,其发生率为5%16%。急性型肾静脉血栓形成的患者可表现为突然发作的腰痛、血尿、尿蛋白增加和肾功能减退。慢性型患者则无任何症状，但血栓形成后的肾淤血常使蛋白尿加重，出现血尿或对治疗反应差，有时易误认为激素剂量不足或激素拮抗等现象而增加激素用量。明确诊断需做肾静脉造影，DoPPIer血管超声、CT、MR1.等无创伤性检查也有助于诊断。血浆0血栓蛋白增高提示潜在的血栓形成,血中az抗纤维蛋白溶酶增加也被认为是肾静脉血栓形成的标志。外周深静脉血栓形成率约为6%,常见于小腿深
14、静脉，仅12%有临床症状，25%可由DoPP1.er超声发现。肺栓塞的发生率为7%,约有12%无临床症状。其他静脉累及罕见。笔者所在科室早期对60例肾病综合征患者进行肾CT检查发现，12例(20%)有单侧或双侧肾静脉血栓形成。其中4例经肾动脉内注射尿激酶20万单位，3例经肾静脉造影证实后，肾静脉导管内注入尿激酶12万单位，其余5例仅每日静脉内滴注尿激酶4万8万单位和肝素5080mg,共23周，全数病例均获好转。()急性肾损伤为肾病综合征最严重的并发症。急性肾损伤的概念系指患者在48小时内血清肌S5绝对值升高0.3mgd1.(26.Sp.moI1.),或较原先值升高50%；此外，每小时尿量少于0
15、.5m1.(kgh),且持续6小时以上。常见的病因为：血流动力学改变:肾病综合征常有低蛋白血症及血管病变，特别是老年患者多伴肾小动脉硬化，对血容量变化及血压下降非常敏感，故当呕吐、腹泻所致体液丢失、抽腹水、大量利尿及使用抗高血压药物后，都能使血压进一步下降，导致肾灌注骤然减少，进而使肾小球滤过率降低，并因急性缺血后小管上皮细胞肿胀、变性及坏死，导致急性肾损伤;肾间质水肿:低蛋白血症可引起周围组织水肿，亦导致肾间质水肿，压迫肾小管，使近端小管鲍曼囊静水压增高，GFR下降;药物引起的急性间质性肾炎;双侧肾静脉血栓形成;蛋白管型堵塞远端肾小管;急进性肾小球肾炎;肾炎活动;心源性因素,特别是老年患者常
16、因感染诱发心力衰竭。一般认为心排血量减少I1.Zmin,即可使肾小球滤过率降低24m1.min,故原发性NS患者若心衰前血肌酹为2mgd1.,则轻度心衰后血肌酹浓度可能成倍上升，严重者导致少尿。（四） 肾小管功能减退肾病综合征的肾小管功能减退，以儿童多见。其机制认为是肾小管对滤过蛋白的大量重吸收，使小管上皮细胞受到损害以及肾小球疾病减少肾小管血供。常表现为糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、肾小管性失钾和高氯性酸中毒，小管功能严重受损提示预后不良。（五） 骨和钙代谢异常肾病综合征时血循环中的VitD结合蛋白（分子量为65000）和VitD的复合物从尿中丢失，使血中1,25（OH）2VitD3水平下降，致使肠道钙吸收不良和骨质对PTH耐受，因而肾病综合征常表现有低钙血症。此外，体内部分钙与白蛋白结合，大量蛋白尿使钙丢失，亦是造成低钙血症的常见原因。（六） 内分泌及代谢异常肾病综合征尿中丢失甲状腺结合蛋白（TBG）和皮质激素结合蛋白（CBG
