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1、肾小球疾病疾病诊疗规范肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度肾功能损害等为临床表现的肾小球疾病，是我国慢性肾衰竭的主要病因。根据病因，可分为原发性、继发性和遗传性三大类。原发性肾小球疾病常原因不明;继发性肾小球疾病是指继发于全身性疾病的肾小球损害,如狼疮性肾炎、糖尿病肾病等；遗传性肾小球疾病是指染色体结构或数目异常或基因突变导致的仔小球疾病，如AIpOn综合征等。全球疾病负担(g1.oba1.burdendisease,GBD)的数据显示1990-2017年除南亚地区急性肾小球肾炎患病率略增高外,全球急、慢性肾小球肾炎的患病率均显著下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅
2、速上升。本章节主要介绍原发性肾小球疾病。【发病机制】原发性肾小球疾病的发病机制尚未完全明确。目前认为，免疫反应介导的炎症损伤在其发病中起重要作用。同时，非免疫非炎症因素亦参与肾小球疾病的慢性化进程。此外,遗传因素及免疫遗传因素也参与发病(数字资源17-6-0-1.)o原发性肾(一)肾脏疾病免疫学发病机制原发性肾小球疾病的主要发病机制是免疫系统功能异常导致肾小球损伤，包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫在肾小球肾炎发病机制中的作用已被公认，细胞免疫在某些类型肾炎中的作用也得到了证实。小球损伤的类型不仅取决于机体最初的免疫应答,也取决于免疫反应的持续状态及其对肾小球的作用；炎症反应的激活及其转归也影响
3、了肾小球的损伤程度。1 .肾脏损伤的体液免疫机制(1)循环免疫复合物沉积：外源性或内源性抗原刺激产生抗体，在血液中形成免疫复合物(immunecomp1.ex,IC),主要沉积于肾小球基底膜内皮下及系膜区，激活有关介质系统，引起肾小球损伤。(2)原位免疫复合物形成:肾小球自身抗原或外源性种植于肾小球的抗原可刺激机体产生相应的抗体，抗原与抗体结合在肾脏局部形成原位免疫复合物并导致肾脏损伤。原位免疫复合物沉积主要位于肾小球基底膜上皮细胞侧。典型的肾小球疾病有抗肾小球基底膜肾炎.Heymann肾炎等。2 .肾脏损害的细胞免疫机制肾炎动物模型及部分人类肾小球肾炎均提供了细胞免疫的证据,如实验性抗肾小球
4、基底膜肾炎模型早期即在肾小球内发现较多的单核-巨噬细胞浸润;微小病变时肾小球内没有体液免疫参与的证据，而主要表现为T细胞功能异常。(一)炎症细胞和炎症介质的作用免疫反应引起的肾脏损伤均需炎症反应的参与。在炎症反应中起主导作用的是炎症细胞和炎症介质，炎症细胞激活后合成和释放大量的炎症介质如白细胞介素-Kimer1.eukin-IJ1.-I)、肿瘤坏死因子-a(Iumornecrosisfactor-a,TNF-a),炎症介质又可进一步趋化炎症细胞并刺激其释放更多炎症介质，导致炎症反应持续存在并不断放大。1 .炎症细胞主要包括中性粒细胞、致敏T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。此外
5、，肾脏固有细胞如肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和系膜细胞等亦被认为具有炎症细胞的功能。2 .炎症介质免疫反应激活炎症细胞，使之释放炎症介质和细胞因子而致肾损害。引起肾小球损伤所涉及的介质种类繁多，作用重叠。根据作用机制可分为以下几类:影响肾小球血流动力学及肾小球毛细血管通透性:前列腺素(ProStag1.andins,PG)类(如PGEzrPG一血栓素A?、白细胞三烯等)、血小板活化因子(P1.ate1.etactivatingfactor,PAF)一氧化氮(No)及TNF-a等;影响炎症细胞趋化、黏附及活化:前列腺素类、PAF、I1.-kI1.-8骨调素(OSteOPOntinQPN)、单核细
6、胞趋化蛋白(monocytechemotacticprotein1,MCP-I)等;影响肾脏固有细胞活化和增殖:前列腺素类、PAF、NOI1.-KI1.-6、转化生长因子B(TGFO)、TNFa等;参与肾小管损伤和间质纤维化:血小板衍生生长因子(P1.ateIetderiVedgrOWthfactor,PDGF)、TGF-B、成纤维细胞生长因子(bFGF)、I1.-1.TNFa等;影响凝血与纤溶系统:前列腺素类、凝血及纤溶系统因子等;直接损伤肾脏细胞:活性氧、NO、TNF-a等。()影响肾小球疾病进展的因素1 .高血压多数原发性肾小球疾病在病程早期或病情进展阶段可出现不同程度的高血压,如血压控
7、制不佳,可加速肾小球硬化和肾小动脉硬化，例如不少患者在一次高血压危象后发展为尿毒症。故控制高血压是保护肾功能的重要措施。2 .蛋白尿临床与实验研究均证实，尿蛋白作为独立因素，与肾功能损害及慢性肾脏病预后密切相关。在蛋白质超负荷的肾病模型中发现，随着尿蛋白增加，肾组织中MCP-I和OPN等黏附分子表达增高，肾间质炎症细胞浸润数量和细胞外基质积聚显著增加，提示尿蛋白参与肾小管-间质纤维化。3 .重型肾病综合征重型肾病综合征未能控制时，常易引起肾小球滤过功能减退,原因为:严重水肿引起有效血容量不足;严重低蛋白血症引起肾间质水肿;长期大量蛋白尿可加重肾损害;伴随高脂血症,特别是高胆固醇血症的脂质肾毒性
8、。4 .药物肾毒性加重肾间质损害各种药物的长期应用，如在20世纪70年代应用较广的用于治疗蛋白尿的消炎痛,作为免疫抑制剂的环抱素等,他们本身可导致肾小管间质或血管的病变;长期应用利尿药,可加重合并用药的肾毒性;长程甘露醇治疗可导致渗透性肾病。5 .高凝状态和肾静脉血栓形成原发性肾小球疾病的免疫发病机制可激活凝血系统，促进肾内纤维素沉积及血小板凝集，导致肾小球滤过率下降。此外，肾功能不全时血清尿激酶浓度降低亦影响纤溶酶原激活，致使已沉积在肾小球内和肾小血管内的纤维蛋白裂解减少，各种增殖性肾小球肾炎常伴有明显的纤维蛋白沉积。微小病变、膜性肾炎伴肾病综合征患者的肾静脉血栓形成发生率占20%35%。6
9、 .感染低蛋白血症、免疫抑制剂使用导致的造成患者免疫力低下易感染。感染本身以及抗感染药物的使用均可造成多种甚至病理改变，加重肾功能损害。7 .过度疲劳部分患者在隐匿病程中或已患有肾疾未引起重视,过劳后病情进展;此外,精神因素在疾病进展中亦起重要作用。原发性肾小球疾病患者出现肾功能减退,特别是首次发生血肌酹升高，应积极寻找原因，及时治疗,常可使肾小球滤过功能部分或完全逆转,并在相当时期内保持良好肾功能。【临床表现】原发性肾小球疾病常见的临床表现包括肾脏疾病本身的表现及肾功能减退后引起各系统并发症的表现。这些表现可以是症状、体征和实验室及影像学检查异常，包括尿色异常、尿泡沫增多、尿量异常、排尿异常
10、、水肿、腰酸腰痛、乏力、贫血、高血压、精神神经异常等。肾小球病变常以某种临床综合征或症候群的形式出现，各种临床综合征或症候群有其各自的特点，但相互之间可能有重叠(表17-6-0-1)O表17-60-1原发性肾小球疾病的常见临床综合征名称临床特点急性肾炎综起病急骤，以血尿、蛋白尿为主合征要表现，常伴有水肿和高血压急进性肾炎急性起病，肾功能进行性减退，综合征常伴有少尿、血尿、高血压和水肿，TrryrnH:田海A口山同斗.慢性肾炎综起病隐匿，病程冗长，有不同合征程度的蛋白尿和血尿，可伴有水th-rrfnCin-r局4由、工d隐匿性肾炎无症状性的轻度蛋白尿和/或综合征血尿或单纯肉眼或镜下血尿,肾功肾病
11、综合征大量蛋白尿(尿蛋白3.5gd),低蛋白血症(血浆白蛋白V/Ac口日日.,一Hrt1.1R：日空rf!f【诊断与鉴别诊断】仔脏疾病的诊断一般包括定位(解剖)诊断、病因诊断、临床诊断、病理诊断、功能诊断五个层次。原发性肾小球疾病的临床诊断主要按照临床综合征或症候群来进行诊断。原发性肾小球疾病的病理诊断主要包括病理类型和病理分级或分期；功能诊断主要涉及肾小球滤过率评价。如果肾小球滤过率下降，还需要明确是急性亦或慢性，以及其病因。急性肾损伤和慢性肾脏病均需按肾功能减退程度进行分期。在鉴别诊断方面需要注意的是:诊断隐匿性肾炎时应倍加谨慎，以免将外科或其他疾病引起的无症状尿检异常误诊为隐匿性肾炎;其
12、次需系统排除继发性病因;对于无病理资料的病例，血尿、蛋白尿的诊断和病因鉴别见图17-6-(M和图17-6-0-2。对于肾功能减退者，应首先鉴别其病程为急性、慢性亦或慢性基础上的急性加重。仍然可以从病史、体检和实验室及影像学检查三个方面着手展开。肾小球疾病的分类和病理诊断】目前国际上常用的肾小球疾病分类方法多根据病理改变进行分型。鉴于我国部分地区尚未普遍开展肾活组织病理检查,故仍保留原发性肾小球疾病的临床分型。(-)临床分型1 .肾炎综合征(nephriticsyndrome)急性肾小球肾炎(acuteg1.omeru1.onephritis);快速进展性肾小球肾炎(rapid1.yprogre
13、ssiveg1.omeru1.onephritis,RPGN);慢性肾小球肾炎。2 .肾病综合征(nephroticsyndrome)3 .无症状性血尿和/或蛋白尿(asymptomatichematuriawithorwithoutproteinuria)(一)病理分类肾脏疾病的病理诊断是临床诊断必要而有益的补充,有时也是确诊的唯一方法。对于肾小球疾病的诊断，一般情况下都必须有病理诊断和分型或分类，后者对评估图17-&0-1血尿诊断与鉴别诊断流程尿蛋白增多;是否存在血液、脓也、黏液等污染尿标本I（否I假性羊白尿II是否存留尿方法不当I宣否足I真性蛋白尿gai,I1.5g24h及以上II1.5
14、g24h以下|Tamm-Horsfa1.1.SSI.II-尿童白成分I组织性蛋白尿I小分子为主，如血红蛋白、肌红蛋白、 轻链等,血中相应 蛋白水平亦升高小分子为主，如仇 微球蛋白、6微球 蛋白等中、大分子为主溢出性蛋白尿肾小管间质疾病尿及分子垃肾小球疾病图17-6-0-2蛋白尿的诊断与鉴别诊断病情、制定治疗方案、判断预后起到关键作用。某一种临床综合征或症候群可以表现为多种病理分类,某一种病理分类也有可能来自多种原发性或继发性肾脏疾病。1 .肾小球疾病的基本病理改变主要包括细胞增殖、纤维化、坏死和炎症细胞浸润。2.肾小球疾病的病理分类分类的基本原则是依据基本病变性质和病变累及的范围。根据病变累及
15、的肾小球比例将病变累及范围分为局灶和弥漫，局灶指病变肾小球数占总肾小球数比例V50%,弥漫指病变累及肾小球比例250%：根据病变累及的毛细血管样比例分为节段和球性,节段指病变血管样占该肾小球血管样总数的比例50%,球性指病变累及血管祥比例250%O(1)微小病变型肾病(minima1.changeg1.omeru1.opahty)。(2)局灶节段性肾小球病变(foca1.Segmenta1.g1.omeru1.aMesions),包括局灶节段性肾小球硬化症(foca1.segmenta1.g1.omeru1.osc1.erosis,FSGS)和局灶性肾小球肾炎(foca1.g1.omeru1.onephritis)o(3)弥漫性肾小球肾炎(diffusiveg1.omeru1.onephritis):膜性肾小球肾炎(膜性肾病)(membranousnephropathy)；增生性肾小球肾炎(PrOIiferatiVeg1.omeru1.onephritis);系膜增生性肾小球肾炎(mesangia1.pro1.iferativeg1.omeru1.onephritis),包括IgA肾病(IgAnephropathy);毛细血管内增生性肾小球肾炎(endoc
