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1、自身免疫性溶血性贫血诊疗规范2022版一、概述【定义】自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemo1.yticanemia,A1.HA)是一种获得性自身免疫性疾病。B淋巴细胞功能异常亢进，产生抗红细胞自身抗体，与自身红细胞膜表面的抗原结合,然后活化补体,激活巨噬细胞,使红细胞破坏加速;或是自身抗体促进补体与红细胞结合，使红细胞寿命缩短，从而引起获得性溶血性贫血的一组疾病。【分类】根据自身抗体与红细胞反应的最佳温度,可分为温抗体型、冷抗体型和温冷抗体混合型。(一)温抗体型温抗体与红细胞最佳反应温度为37t,可分为温性不完全抗体及温性自身溶血素。前者常为IgG,吸附在红细胞膜上,通过单核巨噬
2、细胞系统时被巨噬细胞大量吞噬而破坏,为血管外溶血，溶血主要发生在脾脏;后者主要为IgM,罕见。按化学结构，分为IgG、IgM、IgA三类,主要是IgG,极少数为IgM.IgA很罕见;IgG又分为IgGNgG.JgG,和IgG4亚型,主要是IgG和IgG?JgGz和IgG*少见。直接抗球蛋白试验(directantig1.obu1.intest,DAT)为IgG阳性或IgG+C3阳性。(二)冷抗体型冷抗体与红细胞的最佳反应温度为0,主要为完全抗体IgM,容易凝集红细胞，可结合补体,称为冷凝集素(Co1.dagg1.Utinin,CA),多见于冷凝集素病(COIdagg1.Utinindiseas
3、e,CAD),也称为冷凝集素综合征(COIdaggIUtininSSyndrome,CAS),为血管内溶血。另有一种特殊冷抗体，称为冷热溶血素(Donath-1.andsteiner抗体,D-1.抗体)，为7SIgG抗体，见于阵发性冷性血红蛋白尿症(ParOXySmaIco1.dhemog1.obinuria,PCH)oDAT多为C3阳性IgG阴性。()混合型温抗体与冷抗体各自识别红细胞膜上的抗原，反应温度在437t,通常红细胞破坏更严重。根据病因明确与否,AIHA还可分为原发性和继发性两大类。由于诊断技术日趋完善，继发性病例的比例逐渐增高。见表16-2-9-1。表16-2-9-1自身免疫性溶
4、血性贫血的分类分类病因温抗体型原发性无基础疾病或病因不明继发性(1)淋巴细胞增殖性疾病:C1.1.,非霍奇金淋巴瘤,意义未明的单克隆IgM丙种球蛋白血症，霍奇金淋巴痛，自身免疫性淋巴细胞增生综合征(2)实体瘤/卵巢皮样囊肿(3)自身免疫性疾病:S1.E.桥本甲状腺炎，溃疡性结肠炎(4)感染:支原体;EBV,CMV,HIV,微小病毒,肝炎病毒,轮状病毒及其他肠道病毒,腺病毒,呼吸道合胞病毒和流感病毒;结核杆菌,布鲁氏杆菌，梅毒(5)免疫缺陷:常见变异型免疫缺陷病，原发性联合免疫缺陷病(6)药物:瞟吟类似物，头抱菌素，哌拉西林,内酷胺酶抑制剂冷抗体型由冷凝集素介导(I)原发性CAD：通常与B淋巴细
5、胞克隆性增殖相关(2)维发性CAD：支原体肺炎，传染性单核细胞增多症(EB病毒)，腺病毒、CMV、流感病毒、水痘-带状疱疹病毒和HIV感染等；与恶性B淋巴细胞增殖性疾病相关由冷热溶血素介导(1)原发性PCH：罕见(2)继发性PCH：葩毒感染或梅毒感染混合型原发性无基础疾病或病因不明继发性自身免疫性疾病如S1.E；HIV(+),免疫缺陷者的CMV栋染注:C1.1.慢性淋巴细胞目血病；CAD.冷凝集素病：PCH.阵发性冷性血红蛋台尿症;CMV.巨细胞病毒。【流行病学】可在儿童(主要在5岁前)和成人发病,年发病率约为0.8-3/10万(国外)，儿童患者男性多于女性，成人男女患病比约1：(1.5-2)
6、.成人患者多超过40岁，发病高峰年龄70岁，这可能与淋巴增殖性肿瘤在老年人群高发相关。绝大多数为散发病例，家族性病例罕见。温抗体型占成人病例的70%80%,儿童病例的90%；CAD约占A1.HA的7.7%25%,几乎都在50岁以上发病；PCH约占AIHA的1.7%5.1%,可发生在所有年龄，以儿童常见，男女患病比约2.1：1,无种族差异；混合型少见,50岁以上发病居多，男女患病比为1:1.5。二、温抗体型自身免疫性溶血性贫血【发病机制】温抗体型自身免疫性溶血性贫血的发病机制是一个复杂的多步骤的过程，不仅涉及自身抗体，还涉及免疫系统的各种效应,包括补体系统、巨噬细胞及B、T淋巴细胞。机制已部分阐
7、明，主要包括抗体依赖、细胞介导的细胞毒以及补体依赖的细胞毒。但自身耐受性遭到破坏的机制尚未明了。(一)红细胞自身抗体源于B淋巴细胞对自身红细胞抗原产生的免疫反应，这是由于自身免疫耐受状态的破坏、免疫调节的异常和免疫监视功能的异常等原因。树突状细胞和T、B淋巴细胞在自身免疫耐受过程中起重要作用，而Th1.Th2细胞的平衡以及调节性T细胞(Treg)则在免疫调节中起重要作用，某些疾病如淋巴增殖性疾病会造成免疫监视或识别功能的紊乱，不能识别自身抗原而产生自身抗体。此外,还与遗传素质相关。(二)红细胞的破坏巨噬细胞的FC受体(FCR)有FCRI、FCRn和FCR皿三种类型，温抗体型的自身抗体多为不完全
8、抗体,致敏红细胞在通过单核巨噬细胞系统时被巨噬细胞识别,FcR与IgG的Fc片段结合,完整吞噬致敏红细胞，或吞噬部分红细胞膜使红细胞变成球形，最后在脾脏破坏,发生血管外溶血。FCR1.与IgG,及IgG,有高度亲和力，通过FCRD和FCR1.H对吸附有自身抗体的红细胞发生吞噬作用。IgG与FCRH1.结合后主要反应为吞噬作用,IgGs与FCRD1.结合后为细胞毒溶解，最后都在脾内破坏,IgGs对致敏红细胞的破坏远较其他亚型严重IgG?和IgGit几乎无反应。温抗体的FC还有CIq的结合位点，可激活补体CI,但只能到达C3阶段,不能形成C5-C9膜攻击复合物，不造成血管内溶血。温抗体型AIHA的
9、溶血速度与红细胞表面自身抗体的数量、亲和力相关，也与巨噬细胞的数量和活动度相关。贫血程度则与红细胞的破坏速度和骨髓红系代偿增生的能力相关。红细胞的半衰期缩短至10天左右(正常半衰期约30天)时才会出现贫血。骨髓通过增加红系祖细胞的数量、加速网织红细胞的释放甚至允许有核红细胞进入外周血来代偿红细胞的破坏。【临床表现】主要为贫血，以黄疸为首发表现者较少见。原发性AIHA通常呈慢性过程，但也有数天内突发严重贫血和黄疸。临床症状依年龄、贫血程度、原发或继发、有无其他基础疾病等而不同。在稳定代偿阶段，红细胞数可接近正常。苍白及黄疸约见于1/3患者。超半数有轻至中度脾大，质硬不痛。1/3有中等肝大,不痛。
10、淋巴结多不肿大。急性发病多发生于小儿，特别是伴有感染者，偶见于成年，起病急骤,有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻，可有休克及头痛、烦躁以至昏迷等神经系统表现。继发性者常伴有原发疾病的临床表现。血栓栓塞性疾病以抗磷脂抗体阳性者为甚，发生血拴时应注意筛查抗磷脂抗体。妊娠可促使温抗体型A1.HA加重或诱发首次发作，但绝大多数症状较轻，如治疗及时,胎儿总体预后良好。在感染和叶酸相对缺乏时可发生危象，有的患者以危象为首发表现而就诊。溶血危象(hemo1.yticcrisis)特点有:贫血突然加重，黄疸加深;血管外溶血，尿色呈浓茶样，血管内溶血则有血红蛋白尿;网织红细胞明显增高；脾大；白细胞和血小板数一般正
11、常;骨髓为增生性贫血象。再生障碍性贫血危象(ap1.asticcrisis)特点有:贫血突然加重，但黄疸不加深；网织红细胞减低，甚而阙如;全血细胞减少，如为纯红细胞AA危象则白细胞和血小板数正常;骨髓象增生减低,类似再生障碍性贫血，如为纯红细胞AA危象，则仅红系减少或缺如。【实验室检查】(一)血常规检查多数为正细胞、正色素性贫血,血片上可见多数球形红细胞,1/3患者有数量不等的幼红细胞，偶见吞噬红细胞现象。网织红细胞多增高，极个别可达50%,因而MCV增大;因网织红细胞和球形红细胞形态不同，RDW也增大。白细胞数多正常，急性溶血阶段白细胞增多，甚至有类白血病反应，但也有并发白细胞减少和粒细胞减
12、少。血小板数正常或增多。(二)骨髓象检查以幼红细胞增生为特征,粒/红比例倒置,偶见红细胞轻度巨幼样变。AA危象时骨髓呈增生低下。()生化检查指标血清总胆红素升高，以非结合胆红素为主，乳酸脱氢酶升高,急性溶血时结合珠蛋白降低。(四)抗球蛋白试验抗球蛋白试验(antig1.obu1.intest,Coombstest)是诊断A1.HA的经典实验室检查。有直接(directantig1.obu1.intest,DAT)和间接(indirectantig1.obu1.intest,IAT)两种。DAT采用多价抗血清测定吸附在红细胞膜上的不完全性抗体(IgG、IgA、IgM)和补体(C3),称广谱DAT
13、：IAT检测血清中游离抗体或补体,对诊断药物诱发的免疫性溶血及同种抗体介导的溶血有价值。广谱DAT阳性，还需用特异单价抗血清检测亚型。抗IgG和抗C3型占67%,红细胞破坏最严重,贫血最重。单独抗IgG型占20%,溶血中等。单独抗C3型占13%,溶血最轻。抗IgA和抗IgM型均罕见。DAT阳性必须每个红细胞上至少有300-400个IgG分子或60115个C3分子，抗体量不够或低亲和力抗体被洗脱时可出现假阴性。更敏感的检测方法如流式细胞术可能检出抗红细胞抗体。真正DAT阴性的A1.HA极少。DAT阳性不一定有溶血性贫血。在正常献血者和普通住院患者中，可检出1/15OOo-I/100的DAT阳性而
14、无临床溶血表现，称DAT假阳性，主要是由于红细胞表面吸附有非特异性、低亲和力的IgG。假阳性时，洗脱的抗体不能结合到正常红细胞上。通过洗脱红细胞上的抗体并检测其结合到正常红细胞上的能力可以区别DAT阳性的真假。其他假阳性的原因有:标本中有血块微粒;用硅胶管采血;静脉血混有低离子强度溶液;高免疫球蛋白血症;某些药物如头抱菌素可致血浆蛋白非特异性吸附于红细胞表面。极少数情况下并不是假阳性，而是AIHA进展的一个预兆。DAT阴性IAT阳性可能系同种免疫抗体所致，与输血或妊娠相关，而不是自身免疫所致。【诊断与鉴别诊断】按下列步骤进行诊断:贫血是否为溶血性；溶血是免疫性还是非免疫性;如为AIHA,进一步
15、鉴定抗体类型;确定A1.HA是原发还是继发。诊断标准:Hb水平达贫血标准。检测到红细胞自身抗体。至少符合以下一条：网织红细胞百分比4%或绝对值120x1091.;结合珠蛋白IOOmgZ1.;总胆红素M17.1xmo1.1.,以非结合胆红素升高为主。球形红细胞增多要与遗传性球形红细胞增多症鉴别。有的A1.HA可有PNH样缺陷，使Ham试验阳性,CD55和CD59表达减少,与PNH的鉴别点在于A1.HA时:CD55和CD59缺陷仅见于自身抗体致敏的红细胞而骨髓有核红细胞表达正常；粒细胞表达CD55和CD59正常或轻度异常;缓解后CD55和CD59表达恢复正常。【治疗】(-)病因治疗积极寻找病因，迅
16、速脱离病因(如药物)，控制原发病(如感染、肿瘤)。(-)支持治疗与输血溶血活动期补充叶酸(510mgd)可预防因红系增生所致的叶酸耗竭，避免危象。应尽量避免或减少输血，因自身抗体会增加交叉配血难度，增大同种抗体致溶血性输血反应的危险。急性溶血出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。慢性溶血者，Hb7Og1.可不必输血；Hb在5O-7Og1.时如有不能耐受的症状时可适当输血;HbV5Og1.时应输血。交叉配血不完全相合时，选用多份标本交叉配血中反应最弱的,缓慢输注,密切观察有无输血反应。抢救时不强调应用洗涤红细胞。输血前加用糖皮质激素可减少和减轻输血反应。注意碱化利尿、利胆去黄、电解质平衡。()一线治疗无禁忌者首选糖皮质激素。其
