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1、2022侵袭性真菌病临床诊治(全文)侵袭性真菌病(invasivefunga1.disease,IFD),又称侵袭性真菌感染，是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。其中，非粒细胞缺乏患者中最常见的是侵袭性念珠菌病(Ie)和侵袭性曲霉菌病(IA)近年来，IFD的发生率及耐药真菌在世界各地都有增加的趋势，然而据估计，只有半数IFD被检出，这使其成为重症监护患者中常见的被忽视的死亡原因之一。目前IFD的临床诊治面临重大挑战。本文将从IFD的定义和流行病学特征入手，以侵袭性肺曲霉病(IPA)为例，结合指南更新，与读者共同探讨IFD的临
2、床诊断与治疗。1、定义更新与流行病学特征1.1定义更新EORTC/MSGERC指南指出JFD的定义可分为三个层级，即确诊、临床诊断”和拟诊。前者要求通过血液培养或无菌部位提取的组织标本的组织学/培养来检测真菌；这一定义适用于各种免疫状态的患者，而不仅仅局限于免疫抑制者。后者依赖于特定的环境和人群，主要包含三个影响因素：识别患者具有IFD风险、与疾病一致的临床特征以及真菌的证据(菌培养、显微镜观察和其他间接证据)1.2。1.2流行病学特征据估计，IFD的年发生率约为6/10万人3,尤其常见于骨髓增生异常综合征(MDS,4.94%)、急性高白细胞性白血病(AH1.,4.76%)、急性髓系白血病(A
3、M1.,3.83%)或诱导化疗患者4(图1A)。患者死亡率高，疾病和经济负担重5(图1B)。AB中画峭S的血液领恶性咖S患者的IFD发生率蹲住患者样本中IA组与日Affi的高风跄状况MDS:骨!生异常综合征；AH1.：急慢高白细总慢白血病；AM1.:急性口系白血病；C1.1.:慢慢淋巴细一白血病；CM1.:雷性救她胞白血病；A1.1.急慢油巴细融白血病，NH1.：尊窈金淋巴痛；IA:侵袭性曲首病图1IFD流行病学特征与非IPA患者相比IPA患者住院死亡率上升(3.4%vs14.1%,p0.001),30天再入院率上升(13.7%vs18.0%,p0.001)、住院时间延长(中位时间4天vs12
4、天，p0.001)且治疗花费增加(中位费用32401美元vs91978美元，p0.001)2、临床诊断IPA临床诊断的主要依据包括特征性改变和非特征性改变。2.1 特征性改变根据我国最新2020年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则，IPA的特征性表现包括：出现伴或不伴晕征的致密边界清楚病变以及结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成。特征性改变常见于伴重度或长时间粒缺血液恶性疾病化疗患者。2.2 非特征性改变包括楔型和节段性或大叶性实变、支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征、毛玻璃样改变、支气管肺炎、胸腔积液和肺不张等。非特征性改变可能代表IPA的早期阶段
5、。2.3 非特征性改变可进展为特征性改变(图2)非特征性影像发展为特征性影像(EORTC/MSG标准)中位进展时间为10天(范围5-28天)；进展为特征性影像的非特征性影像主要包括：边界不清的实变(54.2%)、小结节(25.0%)、毛玻璃影(16.7%)和树芽征(46%)60图2肺部真菌感染病例在首次检测时(TO)具有非特征性影像以及在重新评估时(T1.)向特征性影像的演变2.4 .电子计算机断层扫描(CT)表现与诊疗选择2.4.1 CT表现与患者血液病类型和白细胞计数显著相关7白细胞计数100mm3(N=27)白细胞计数XOO/mm3(N=28)P值血管侵袭性(N=140)1310.001
6、至少1个气道侵袭性征象(N=22)4180.001气道侵袭性(N=15)2130.005表1CT表现与患者白细胞计数的相关性合并IPA的血液病患者中，急性白血病患者血管侵袭性征象更多见(p0.01),而非急性白血病患者气道侵袭性征象更多见(p=0.049);白细胞计数100mm3的患者气道侵袭性IPA相对多见(p=0005)702.4.2 CT识别晕征基础上抗真菌治疗与更好的治疗反应和生存率提高相关8征无征14313512411911310910610510110079736658S54948454542图3就诊时有(n= 143)和无(n=79)晕征患者的生存曲线研究表明，与出现其他影像学表
7、现的患者相比，出现晕征的患者生存期更长(84天)(图3,71%vs53%;p0.01);2检验表明，不论患者是否有基础血液疾病，或是否伴有基线中性粒细胞减少，晕征均与更好的治疗满意率相关(表2)75/143(52.4)23/79(29.1)0.001有血液基础场70/135(51.9)18/60(30.0)0.0055/8(62.5)5/19(26.3)NS粒细胞缺乏患者42/90(46.7)4/17(23.5)0.08三电细磁乏患者33/53(623)19/62(30.7)0.017/20(35.0)7/35(20.0)NSNS:无显著性差异表2晕征与治疗满意应答率的相关性2.4.3 CT对
8、IPA疗效的判定研究表明，完全放射学缓解的时间和结局都与初始或最大病灶大小和数量无关，但受空洞病变的强烈影响因与非空洞病变的患者相比,空洞患者缓解的时间更长（图4A）左洞病变使患者的疾病放射学持续时间延长了2.5倍（图4B）o空洞病变不存在空洞货变存在空沟病变达到完全放射学填解的时间非空而变图4空洞与非空洞病变患者疗效比较3.诊治指南的更新与推荐既往研究表明，早期常规CT检查可缩短IFD诊断时间并提高生存率1。随着成像技术的发展以及对IFD研究的深入，具有更高分辨率的高分辨率CT扫描（HRCT）在IFD诊断治疗中的作用逐渐被认知，多项指南也推荐HRCT用于IFD的诊治。3.1 2019版EOR
9、TC/MSGERC指南肯定了HRCT在IFD诊治中的重要作用：HRCT比胸部X线检查（CXR）更灵敏，比磁共振成像（MRD更广泛可用，比正电子发射断层扫描（PET）经验更丰富；切片厚度约Imm的容积薄层HRCT是肺成像的首选方法，可在感染早期发现传统CXR成像无法检测或很好表征的病变，在不同解剖区域看到更多数量和深度的异常；对IFD患者影像学特征的定期回顾可为进一步诊治提供依据。3.2 2021版EORTC/MSG更新了IFD的影像学标准根据最新标准，特征性改变包括结节、带晕征的结节.实变.空气新月征和空洞。非特征表现包括毛坡璃样阴影.间隔增厚、胸腔积液、淋巴结肿大等11O病变的位置和数量Ma
10、rta等人的一项回顾性研究指出，HSCT揭示的楔形病变可能是IPA患者唯一的病变，可为诊断IPA提供有用信息（表3）;在最新E0RTC/MSG标准下，HRCT的诊断价值提高了11.4%”。中央1(7)1(5)1外周9(64)7(33)0.09中央外周4(28)13(62)0.08107(20)4(11.4)0.72107(20)17(48.6)0.02(mm):503(8.6)5(14.2)0.71上N(%)WSHN(%)I表3具有特征性和非特征性病变IPA患者的疾病特征3.3 定期系列CT的诊断价值IPA诊断的两种方法包括：1.临床医生根据患者感染的临床症状怀疑IPA时进行CT检查2无论临床
11、症状如何，定期进行系列HRCT检查12。定期CT可明显提高晕征的诊断率，缩短诊断时间（图5）;晕征代表IPA的早期阶段，早期阶段诊断晕征进而早期干预，有利于改善患者预后。征诊断率（%）图5不同诊断方法的晕征诊断率总结IFD是威胁患者生存的重要疾病，是血液系统恶性肿瘤及其他免疫抑制患者重要死亡原因之一。肺部CT影像对IFD具有重要的诊断和预后价值。CT非特征性改变可进展成为特征性改变，因此出现非特征性改变时同样需要高度重视，应积极考虑启动抗真菌治疗。同时，鼓励CT与其他技术联用，以提高IFD的早期诊断准确性与特异性，做到早诊断、早治疗，以期进一步改善IFD患者预后。参考文献：1. Bassett
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