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1、2022晚期肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌药物治疗进展（全文）肝癌在我国属于高发病率的消化系统肿瘤，胆胰肿瘤属于相对低发病率肿瘤，然而肝胆胰肿瘤均属于高死亡率瘤种。近年来晚期肝胆胰肿瘤的治疗方面取得一定进展，生存有所提高，但远不如乳腺癌、肺癌。如何提升晚期肝胆胰肿瘤的疗效、延长生存期，仍是未解之谜。肝细胞肝癌自2008年SHARP和Orienta1.研究奠定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的地位后，小分子多靶点抑制剂如雨后春笋般迅速崛起，一线仑伐替尼、多纳非尼，二线瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼等先后获批用于晚期肝癌治疗。2019年，免疫检查点抑制剂正式应用于晚期肝癌,取得显著疗效。此后，免疫
2、治疗的探索均取得成功，肝癌领域可用药物越来越多。肝细胞肝癌药物治疗进展.I1.AnONAUMIMh*mmI)i，J国IjrjsaNI1.1.2017201B20192020202120221.51IaATKHMtIMINCT02M992/，I一线免疫单药治疗多项研究证实一线免疫单药治疗与标准一线索拉非尼治疗相比，均显示出非劣效；但免疫治疗的客观缓解率（ORR）更高，且耐受性相对更好。一线单药免疫治疗非劣效于索拉菲尼，未能证实优于索拉菲尼免疫治疗ORR更高，耐受性相对更好jHiavixORKTTPWS()OS(R)ChkMfr459*F9H74”It11)1SV7%).7V38164V147RA
3、T1.ONAieJOINVttn雷W总674(RI1)14J%V54%21V341S9VM1HimaiavatfQtt*771I1.17%V$1%)6SV407166V11RATIONA1.E-301:一线替雷利珠单抗VS索拉非尼m期RATIONA1.E-301研究评估了国产PD-I抗体（替雷利珠单抗）和索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，替雷利珠单抗组中位OS长于索拉非尼组（15.9mvs14.1m,HR=0.85,P=0.0398）达到非劣效检验。虽然OS未达到优效，但生存曲线显示，随着时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐显著，生存获益趋势增加。此外，替雷利珠单
4、抗组的ORR显著优于索拉非尼组(14.3%vs5.4%),特别是在中位缓解持续时间(DOR)方面显示出明显的优势(36.1mvs11.0m)0255(7)242(70 B)Eef1.iIe)04S0712 1019)Pvah*1.SA03 6 9 12 15 1-7 WWA45“ 51 X42Ttm(moMht)NvmbM& XMMV M rHk5040100EHtdiMOS,y*9S0)河。2怕 I41K6 1”)1MI 20Stxa)42307 2M Z2S 191 170 1 137 IM 111 10! M S3 13 18 4 332 211 247 XIetr9 1471= 3 8
5、 V M # 39 29 U 4HIMA1.AYA:一线度伐利尤单抗VS索拉非尼同样，HI期HIMA1.AYA研究也评估了PD-1.1.单抗度伐利尤单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，度伐利尤单抗的OS非劣效于索拉非尼，未达到优效(16.56mvs13.77m)一线免疫联合治疗既然一线免疫单药治疗不优于索拉非尼，那么一线免疫联合治疗疗效又如何呢？IMbraVeI50、ORIENT-32、HIMA1.AYA等研究显示一线免疫联合治疗优于索拉非尼，但1.EAP-002研究却未能证实一线免疫联合治疗优于仑伐替尼。NCT03764239:一线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼VS索拉非尼由我国秦叔
6、逵教授牵头的I期NCT03764239研究评估了一线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的有效性。结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组在OS、PFS、ORR方面均有显著改善。一线卡瑞利珠单抗联合阿帕普尼对比索拉非尼（阳性结果）OS.PFS.ORR均有显著改善册究设计：一机、OR际步中心.IH研究HIMA1.AYA:一线度伐利尤单抗联合曲美木单抗VS索拉非尼上述提及的HIMA1.AYA研究也探索了双免联合（度伐利尤单抗联合CT1.A-4单抗曲美木单抗（STRIDE方案）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，STRIDE方案的中位OS为16.4个月，而索拉非尼单药的中
7、位OS为13.8个月（HR=0.78,P=0.0035）,达到了优效性检验。H1.MA1.AYA研究取得阳性结果一线曲美木单抗（CT1.A4）度伐利尤单抗（PD1.1）（双免疫）OS显著优于索拉菲尼从上述研究我们可以看到，无论是靶免联合还是双免联合，疗效均优于单药索拉非尼。1.EAP-002:一线帕博利珠单抗联合仑伐替尼VSe伐替尼但是m期1.EAP-002研究对比一线帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药治疗晚期肝癌却取得了阴性结果，两组的中位OS分别为21.1个月和19.0个月，未能达到优效性检验。1.EAP-002III期研究一线仑伐替尼帕博利珠单抗对比仑伐替尼（阴性结果）所以，针对晚期
8、肝癌一线治疗总结如下:肝癌一线治疗总结免疫治疗未能证实优于能向治疗（索拉菲尼），免疫治疗ORR型高，耐受性相对更好免疫联合治疗：A双达、双艾、双免（曲美木维抗度伐利尤）优于索拉菲尼阿哲利珠卡博超尼仅在PFS优于索拉菲尼，“可乐”姐合未能证实优于仑伐的尼单药，仅有ORR改曾，需要迸一步探索二线治疗晚期肝癌二线治疗，从靶向到免疫单药，再到免疫联合治疗QRR呈逐渐增高趋势，指引我们更多地去探索免疫联合治疗方案。二线靶向一单免疫免疫联合，ORR呈逐渐增高趋势I期KEYNOTE-240研究在经治晚期肝癌患者中对比帕博利珠单抗联合最佳支持治疗与单纯最佳支持治疗的疗效取得了阴性结果。结果显示，帕博利珠单抗组
9、较安慰剂OS、PFS方面有所改善，但未达到预设的统计学差异(mOS:13.9vs10.6m,HR=0.781,P=0.0238;mPFS:3.0mvs2.8m,HR=0.718,P=0.0022)然而类似的I期KEYNOTE-394研究却显示，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗与单纯最佳支持治疗相比，在亚洲人群取得了阳性结果，显著延长患者的OS(14.6vs13.0m,HR=0.79,P=0.018)、PFS(2.6vs2.3m,HR=0.74,P=0.0032)和ORR(12.7%vs1.3%,p0,0001)o现有证据下肝癌二线治疗如何选捧进一步分析可以发现，亚洲地区，特别是中国，肝癌患者乙肝病
10、毒(HBV撼染率高达80%,而在KEYNOTE-240研究中仅有25.9%感染率。而在亚组分析中可以发现HBV感染相关型肝癌免疫治疗获益更加明显。KEYNOTE240研究(全球):阴性结果设计相似的研究，为何会取得如此迥异的结果呢？KEYNOTE-394研究(亚洲)：阳性结果同时回顾分析其他CheckMate459、COSMIC-312以及IMbrave1.SO研究可发现类似的结果，HBV感染亚组OS更倾向从免疫治疗中获益。mt*航安电/M(BSI_MM2100)fiVMam)HBV236(25.9)29(21.5)HBV236(787)124(81.0)HCV45(15.5)21(15.6)
11、HCVI(OJ)163(58.6)8(63.0)无感冷59(19.6)28(183)高比例的HBV感染人群可能是KEYNOTE394取得阳性结果的重要原因之一KEYNOTE240研究KEYNOTE394研究一致的亚组分析结果：CheCkMate459COSMIC-312 IMbrave1.SO同时前期基础研究提示，病毒相关性肝癌更倾向从免疫治疗中获益，而非病毒相关性肝癌不能从免疫治疗中获益。Artic1.eNASH1.imitsantitumoursurvei1.1.anceinimmunotheraoy-treatedHCCNatureVO1.592I1$Apfrf2021通过基础研究褐示：
12、非酒犒性胭肪性肝炎（NASH）相关性肝癌对免疫治疗存在耐药 WCheckMate459.IMbrave150.KEYNOTE240三助研究MeQ分析：病由相关性肝息昆倾向从免疫治疗获益，而非痛同相关性肝不帙从免依治疗获益 2女队赢W究显示NAfB相关性肝SM馒免疫治疗的生存明显差于其他病因相关性肝痛另外，在2022年ASCO大会上也公布了一项回顾性研究，该研究旨在回顾性分析阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比仑伐替尼或索拉非尼治疗非病毒性肝癌的疗效。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗VS仑伐替尼或索拉非尼治疗非病毒性不可切除肝细胞癌：一项国际性回顾性分析研究生存结局总体人IHBNASh/NAF1.D人舞,免
13、及治疗均劣于仑傥Il尼，倡示非IMIWlS里做向从纪商治疗Hll结果显示，对于非病毒性肝癌患者，免疫联合靶向治疗效果均劣于仑伐替尼；提示非病毒性肝癌更倾向从靶向治疗中获益。所以，针对晚期肝癌二线治疗总结如下:肝癌二线治疗总结 免使治疗（纳威抗,帕博利垛手凯.卡璃利球抗、88球抗）ORRBff.仅帕塔利堞印抗在3期研究亚洲人髀中证女OS联益 Afitte（MMHn伊四木航.卡利堞疣阿0尼.-尤单挑曲美木争流）ORR.OS敛IK发现星佳,尚乏3期研究证理 自I1.IiiE提示相关使肝嘉可RMM向从免位治行Gtfi1.非相肝霆可帔也傥向从无向治疗快益胆道肿瘤胆道肿瘤（BTC）整体发病率较低，但预后较
14、差，目前治疗手段有限，主要以吉西他滨联合顺船（GP）化疗为主。随着免疫治疗的加持，度伐利尤单抗联合GP方案疗效优于GP方案，改写了胆道肿瘤指胆道肿瘤药物治疗进展回国回靶向治疗胆道肿瘤也有很多靶点可供治疗,如HER2、IDH1.FGFKBRAF等，虽然这些靶点变异率并不高，靶向治疗效果也有限，但也增加了胆道肿瘤的药物可选择性。HER2靶向治疗目前靶向胆道肿瘤HER2治疗开展了一些I/口期研究，有效率约30%HER2靶向治疗方mOSMyPathWAy(IIM)1991.asannfia91094O21%ZW2S(IM)“ts21ZWiS(Zrudtmb)(Her2ISWnf1n*)40%SUMMiT(HM)BHfR2TKI)542816%阳造H小分子dXfRWMM(I1.M)(KStta)20127VArhttnib-ttXvtftvm*ex78Vi7.5283VS27994%v%48%KCSGHB19U(IIRI)
