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1、2023儿童血栓相关性疾病溶栓治疗进展(全文)摘要儿童血栓相关性疾病发病率逐渐升高，其危险因素包括中心静脉置管、感染、创伤等，最常见的并发症为血栓后综合征，导致肢体疼痛、肿胀，严重影响生活质量。溶栓治疗常应用重组组织型纤溶酶原激活剂，以导管导向溶栓、经皮药物机械溶栓等方式改善血管再通。溶栓治疗在成人患者中已得到广泛应用，但儿童患者中治疗经验尚不足，本文将从溶栓适应证、禁忌证、剂量、方式等方面综述儿童溶栓治疗的进展。儿童静脉血栓栓塞症(VenOUSthromboembo1.ism,VTE)是指形成于四肢深静脉、胸腹血管或脑血管的血凝块，其中最多见的为深静脉血栓(deepveinthrombosi
2、s,DVT),随着发病率升高逐渐得到更多的认识和关注,1994年报道的加拿大登记住院儿童静脉血栓发生率为0.53/1000住院患儿，而2013年统计的发病率则上升至4.9/1000住院患儿。在近10年时间里儿童血栓形成的发病率显著增加部分可能归因于危重儿童管理和有创性支持治疗的进步，更密集的医疗干预(如中心静脉接入装置)，以及诊断VTE的成像方式进展,并且随研究进展发现先天性血栓形成倾向等对VTE的影响更加显著。儿童DVT发病年龄呈双峰状分布，DVT形成的危险因素包括：年龄小于1岁及大于13岁，中心静脉置管，手术，恶病质，感染，重大创伤/烧伤等3-4。儿童VTE可危及生命，血栓后综合征（PoS
3、tthromboticsyndrome,PTS）是VTE最常见的远期并发症,可发生于DVT后6个月5年5,PTS被认为是由持续性静脉阻塞和瓣膜反流引起，导致静脉回流受损、灌注减少和微循环功能异常。PTS可限制肢体活动，对儿童的生活质量产生重大影响，故而针对血栓性疾病的治疗也愈加受到关注。小儿急性血栓形成的主要治疗手段是抗凝治疗，而抗凝治疗的目的是防止急性血栓形成及扩展，部分情况单靠抗凝不能迅速将闭塞血管恢复通畅，并且在急性静脉功能不全、VTE复发或PTS的高风险患者中，抗凝可能不足以达到最佳结果。近1020年，随实验室监测、放射成像、介入放射学和外科干预能力的提高，溶栓术的应用逐渐广泛，但目前
4、给药及溶栓方式并没有统一的方案,本文意在综述当前儿童VTE溶栓治疗的现况及进展,为临床治疗提供参考。1溶栓的适应证/禁忌证溶栓的适应证3-6:Q）动脉血栓形成伴组织缺血。（2）广泛静脉血栓形成,静脉血流完全阻塞。（3）肺栓塞伴低血压或休克，或肺栓塞导致右心功能不全或心肌坏死。（4）上腔静脉综合征。（5）双侧肾静脉血栓形成。（6）先天性心脏病伴分流血栓形成。（7）血栓大于2cm及活动性右心房血栓。（8）川崎病合并冠状动脉血栓形成。（9）脑静脉血栓形成伴神经功能损害，抗凝失败或进展性血栓无改善。（10）闭塞性、有症状的器股静脉或下腔静脉DVToQI）静脉压迫综合征，如梅-瑟纳综合征等。禁忌证7:怀
5、孕或产后10d以内（在对比剂进行放射学检查后24h内必须停止母乳喂养）。（2）血清肌酢176mo1.1.o并发出血倾向，纤维蛋白原150mg/d1.,血小板计数1001.091.在前10d内进行大手术或创伤、不可压缩血管穿刺、器官活检或心肺复苏。（5）前2个月内发生脑血管梗死或出血、颅内或椎管内手术或夕M先（6）前6个月内严重内出血。存在颅内动脉瘤、血管畸形或肿瘤。未控制收缩压180mmHg（1.mmHg=0.133kPa）或舒张压100mmHg（儿童：收缩压或舒张压同年龄性别95%）o（9）心房颤动，除非超声心动图排除有心内血栓。QO）已知的右向左心内分流。Q1.）心包炎、感染性心内膜炎。（
6、11）肝素诱导的血小板减少病史。（12）对造影剂过敏反应的历史。2溶栓药物及时机几种溶栓剂已被用于儿科：链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinanttissuep1.asminogenactivator,Rt-PA或重组t-PA）。在3种溶栓剂的体外溶栓模型中，链激酶的溶栓速度最慢，t-PA早期溶栓有所改善，尿激酶的纤溶特异性较好8。重组t-PA对纤维蛋白具有较高的亲和力，纤维蛋白t-PA复合物增强纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使作用定位于血栓形成部位。t-PA已有用于儿童患者溶栓治疗的报道9。溶栓时机一般来说，用于血管阻塞持续时间小于14d的急性血栓形成。在评估系统性溶栓疗效
7、的研究中,83%血栓小于2周的患者对t-PA有完全或部分反应,而25%陈旧性血栓患者对t-PA有反应。然而，对于血管内药物机械溶栓，一些研究者建议从症状开始超过60d是禁忌证，尽管最近尝试血管化慢性静脉闭塞被证明是有前途的，并且可以考虑用于高危血栓。3溶栓方式溶栓方式12-13可分为:(1)导管导向溶栓(Catheter-directedthrombo1.ysis,CDT):这是将导管置于放射成像下，直接插入血栓内以输送溶栓剂(通常是t-PA),通过与血栓相交的多侧孑身管进行。(2)经皮机械溶栓/血栓切除术(PerCUtaneoUSmechanica1.thrombo1.ysis/thromb
8、ectomy):应用血管内抽吸式装置来机械地去除血栓,需要使用大口径导管或设备(如AngiOjet)或支架从静脉机械抽吸血栓，由于有血管损伤的可能性，这种形式的溶栓方式常联合其他方式共同使用。经皮药物机械溶栓(percutaneouspharmaco-mechanica1.thromb。IySiS):这是CDT与机械分解血栓装置的联合应用。儿童中常用的装置是血管喷射装置，它使用高速盐水喷射产生强烈的负压来分解和抽出血栓。EKOS超声系统使用超声技术将t-PA注入凝块中，可获得显著溶栓效果。(4)血管成形术和支架置入。目前溶栓治疗应用最多的仍是DVT,溶栓治疗的药物剂量尚无统一标准，有报道7,1
9、4-15针对下肢深静脉血栓首先应用普通肝素抗凝，初始剂量75U/kg,后续维持剂量28U(kgh)(1.岁)滴定至抗Xa水平0.30.7Um1.,或应用低分子肝素(依诺肝素)治疗，每12小时1.0mg/kg,滴定至抗Xa水平0.51.0Um1.o再进行血管内治疗，如机械血栓切除术（用血管内注射装置）、药物机械溶栓（即通过导管注射高剂量的局部阿替普酶）、血管成形术和支架放置。通过血管鞘和在透视引导下，阿替普酶剂量0.103mgkg（最大10mg）,尽可能恢复梗阻近端的静脉血流，若结束后仍有明显的血栓残留，在ICU放置输液导管用于过夜局部应用t-PA一旦输液导管就位，按0.010.03mg（kgh
10、）（最大1.5mgh）的低剂量方案开始阿替普酶给药刀。通过单独的专用外周输液导管继续进行静脉肝素化，以维持030.7U/m1.的抗Xa水平。第2天再次行静脉造影。如果有残余血栓，血管内治疗恢复。每天（最多3d）持续多次尝试溶栓，继之以过夜连续输注t-PA,直到获得满意的结果。后续维持抗凝治疗，维持目标INR23,持续时间312个月，取决于患者和存在的危险因素。美国血液学会（ASH）指导小组建议对患有DVT或肺栓塞的儿科患者使用抗凝3个月，在无诱因DVT或肺栓塞的儿科患者中使用抗凝治疗612个月4。溶栓治疗的最严重并发症是出血事件，通常公认为：（1）卢页内出血，（2）腹膜后出血,（3）需要外科干
11、预的出血,（4）治疗后24h血红蛋白下降2gd1.o有研究中统计并发症总发生率为：大出血2.8%,肺栓塞1.8%,其他出血（包括小出血）8.4%。主要并发症发生率为4.6%,PTS发生率为12.7%,再血栓的发生率为12.3%-27.0%o不同文献报道差异较大5,8,15。4其他血栓相关性疾病溶栓治疗Kevin等16针对门静脉血栓选用CDT通过经皮肝穿刺和（或）经颈静脉肝内穿刺途径置入输液导管，使用或不使用辅助操作，包括球囊穿刺抽吸和流体溶解性血栓切除术。13例患儿经溶栓术后，门静脉造影可见血流完全或部分通畅，10例(77%)完全溶栓。2例并发腹膜血肿及血胸，均为经皮肝穿刺通路，远期通畅6例(
12、67%)。CDT对于儿童门静脉血栓有一定的可行性，从安全角度考虑17,经颈静脉肝内穿刺对肝脏组织损伤小，并且具有能够使用更广泛的导管导向干预的优点。随着血管内超声的使用和熟悉程度的增加，经颈静脉肝内穿刺通路可能更有效且更安全，因此有学者提倡在高出血风险的患者中使用这种CDT方法。肺栓塞中溶栓的目的是为了更快地溶解血栓，从而减少右心室劳损。导管导向治疗以及t-PA的使用较为多见，但是尚未明确用于儿科肺栓塞管理的t-PA最佳剂量。目前，有两种给药方案18-19,每种都具有潜在的优势。一种方案使用较高剂量010.6mg(kgh)的t-PA持续6ho虽然可以促进凝血块溶解，但出血风险可能增加。另一方面
13、，0.030.06mg(kgh)(不超过2mgh)的低剂量方案已被证明是有效的，出血风险较小。机械溶栓和外科血栓内膜切除术可用于高出血风险或具有抗凝禁忌证的患者。超声辅助溶栓使用导管引导的高频超声来帮助溶栓剂进入栓子。成人研究显示，同纤溶剂与常规抗凝相比，使用超声辅助溶栓组在病死率或主要出血方面没有差异。溶栓术(最常见的是AngioJet)将加压盐水注入栓子，同时通过导管口吸入浸泡过的血栓。在儿童患者中进行的抽吸和血栓清除术中，即使在有致命血栓形成的危重病患儿（50例）中，也能够安全地进行这种干预20。5溶栓后抗凝治疗美国血液学会指导小组建议在患有血流动力学损害的肺栓塞儿科患者中使用溶栓，然后
14、进行抗凝，而不是单独使用抗凝4。溶栓后抗凝治疗亦得到更多的研究和重视，传统治疗药物有低分子肝素，推荐剂量为1.5mg（kg次）（年龄2月），1mg（kg次）（年龄2月）21,给药频次为1天2次，其相比普通肝素具有若干优点，包括药代动力学更可靠、剂量反应更可预测、剂量调整较少、凝血指标监测频率降低等。具有更长的半衰期，允许门诊使用，缺乏药物或饮食相互作用，并且具有较低的肝素诱导血小板减少症和骨质疏松的风险。维生素K拮抗剂是通过抑制凝血因子H、皿、IX和X的维生素K依赖性竣化而起作用的口服抗凝剂。华法林是儿童最常用的维生素K拮抗剂，常规剂量为0.1mg（kgd）,它具有长的半衰期（3540h）和较
15、长的作用持续时间（25d）,允许每天1次给药，已较多用于亚急性和慢性儿童VTE的治疗中22。目前已有更多研究偏向新型口服抗凝剂23-25。目前有两种口服抗凝药物,一种是口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂（directthrombininhibitors,DTIS）如达比力口群酯，另一种是Xa抑制剂如利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班。在成人患者中口服抗凝药物已应用于血栓的预防、治疗、非瓣膜性房颤后卒中的预防，与华法林效果相似，但出血风险更低。对于小于18岁儿童仍处于临床试验当中，它们的安全性和有效性尚未在儿科人群中确定。阿加曲班是目前唯一经美国FDA批准用于肝素诱导的血小板减少症(heparin-indu
16、cedthrombocytopenia,Hrr)患儿的肠外DTIso通常起始剂量1g(kgmin)f没有DTIs逆转剂，但鉴于其半衰期短，可以通过停止药物和支持措施来治疗出血并发症。磺达肝癸钠是一种人工合成的戊多糖，是一种抗凝血酶依赖的活化X因子选择性拮抗剂，用法为01.mg(kgd),1天1次皮下注射治疗VTE及HITz其优点包括与低分子肝素相比骨质疏松风险更低，并且不具有发生HIT的风险，使得该制剂成为低分子肝素的一个极好的替代品。6辅助治疗弹力袜在成人患者中应用较多，美国胸科协会不推荐常规使用弹力袜，使用分级加压长筒袜不能减少腿部疼痛及预防PTS14o美国血液学会指导小组建议不常规使用下腔静脉过滤器4,主要用于过滤下腔静脉血栓，防止其进入肺
