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1、2023胰腺神经内分泌肿瘤手术治疗的研究现状(全文)摘要胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1.asmzpNEN)是一类具有特征性神经内分泌分化的肿瘤,近年来发病率逐渐提高;pNEN异质性强，手术治疗是目前根治该病的唯一方式。由于缺乏高质量大规模临床研究数据，PNEN的手术治疗中仍存有一些争议性问题；本文归纳了目前pNEN手术治疗的热点问题与研究现状,以期为该病的诊疗提供参考。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1.asmzpNEN)是一类具有特征性神经内分泌分化的肿瘤约占全部胰腺肿瘤的2%4%,发病率约在百万分之
2、四1JO随着诊疗手段的进步，pNEN的预后逐渐改善。PNEN依据是否因分泌激素导致相应症状可分为有功能型与无功能型，后者约占到全部病例的80%2,部分患者晚期因转移灶或肿瘤局部压迫造成症状才被发现。pNEN异质性强，分化好的pNEN生长缓慢，侵袭性小，而分化不良的肿瘤预后往往较差。目前，手术仍是根治pNEN的唯一途径，也是改善患者预后的重要方式。然而，目前针对pNEN手术的研究较胰腺癌少，既有研究结果仍存争议，现行多部指南也有差别。本文归纳pNEN手术治疗相关研究的现状，总结仍需探索的问题，以期为pNEN的诊疗与科研提供参考。一、PNEN的手术指征手术在pNEN综合治疗中占主导地位。依据我国胰
3、腺神经内分泌肿瘤诊疗指南、NCCN指南、欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南等，对于散发型的、有功能的pNEN,包括胃泌素瘤、胰岛素瘤等，共识是尽可能在诊断后行手术治疗；对于散发型、无功能的pNEN,2cm者也要接受手术治疗。目前研究的争议主要在2cm以下散发型、无功能PNEN的手术指征。2012年，1.ee等3等在梅奥诊所开展的含77例非手术患者的研究证实（肿瘤直径中位数为ICm）,小型无功能pNEN通常生物学行为偏于惰性，非手术治疗对影像学观察稳定的患者是安全的。另一项病例对照研究4也证实，非手术的观察处理对于小pNEN（观察组肿瘤直径中位数为1.2cm）也是合理的，多数肿瘤未发生进展
4、。然而多中心研究的数据呈现不同结论，源于美国NCDB数据库的380例患者的研究发现5,2cm肿瘤的患者会因手术治疗获得更好的预后；对于直径12cm肿瘤患者,Chivuku1.a等6通过数据库分析了约2500例病例，接受手术者较未接受手术者的五年生存率明显延长。Kwon等7报道的多中心研究显示,虽然1cm与12cm大小的PNEN临床病理特征相似，但是后者复发的概率仍然较1cm以下的肿瘤高；Assi等8则报道，肿瘤大小在12cm之间的患者能够从手术切除中获益，但手术却不改善ICm以下肿瘤的患者的生存。总的来看，源自多中心、不同样本量的研究中，小pNEN手术获益的情况并不确定，特别是对于12cm和1
5、cm以下的pNEN可能需要进一步区分。除了肿瘤大小，对于小型pNEN的另一顾虑源于其转移能力。传统观点认为小PNEN转移能力较低，而一项荷兰多中心研究9报道，在2cm的肿瘤中（共65例）有55%的病例肿瘤表现出侵袭性，出现淋巴转移。本中心基于SEER数据库的研究10显示，2cm肿瘤约有22%出现局部侵犯或远端转移。由于既往接受手术治疗的2cm以下的手术患者中，部分是因临床评估具有生物学不良行为才手术，因此这些回顾性研究的结果可能会放大该类肿瘤发生转移的概率。但上述研究仍显示，即使是小pNEN,部分肿瘤仍具有一定的转移、侵袭的潜能。一些学者尝试通过危险因素分析的方式明确2cm以下pNEN的手术获
6、益可能。如2019年Raoof等11报道肿瘤大小在2cm以下的患者血清嗜锦粒蛋白（CgA）水平高（420ng/m1.）者需要接受手术以改善预后;Vega等12通过SEER数据库分析，发现此类肿瘤的转移与更高的肿瘤级别、发病年龄小相关,胰体尾肿瘤也更易发生转移。另有研究建议12cm的pNEN可行活检,Ki-67%3%的MO期PNEN整体生存情况较好。综合上述内容可以看出，对于2cm以下散发型、无功能pNEN,多中心数据库研究显示了该类肿瘤仍有部分情况需要切除，12Cm范围的肿瘤更需要被重视。2019年起，NCCN指南要求对于最大径1cm的该类肿瘤,在充分评估其肿瘤级别、位置以及合并症后再行观察。
7、而ENETS指南建议，对于经临床医师判断可观察的（条件包括G1.或低级别G2期、无症状、未见明确恶性特征、患者因素等)2cm的pNEN,应每612个月接受一次检查，如发现肿瘤增大超过0.5cm或长径2cm,应进行手术。遗传综合征相关pNEN的手术治疗尚缺乏大样本研究。ENETS和NCCN相关指南都明确,散发型、无功能、2cm的多发性内分泌腺瘤病-1型(mu1.tip1.eendocrineneop1.asia1zMEN-1.相关pNEN可行临床观察，其他类型也应考虑手术切除。其他家族遗传性病如希佩尔-林道综合征(VonHippe1.-1.indaudisease,VH1.综合征)、神经纤维瘤病
8、(neurofibromatosis,NF)等相关的pNEN的治疗应在肿瘤发生恶性进展之前进行干预。但由于此类肿瘤系基因相关疾病，难以被根治，因此对于低危肿瘤可采取观察疗法，如需手术应行最小限度的胰腺切除以保留胰腺功能；但当肿瘤出现局部进展、高复发风险及解剖困难时也应进行标准胰腺切除术130VH1.并发pNEN的研究相对多，目前认为3cm的肿瘤发生转移的风险较高，应予以切除14,另有研究报道在肿瘤1.5cm时进行手术就显著改善患者生存151.二、PNEN的手术策略关于手术策略方面，研究焦点主要在于手术方式、切除范围、淋巴结清扫等方面。腹腔镜技术在20世纪90年代初被报道用于胰腺手术,多数研究基
9、于胰腺导管腺癌。腹腔镜或机器人胰十二指肠切除术相对于传统开放手术更受医疗中心规模和医师学习曲线的限制。对于远端胰腺切除，Han等16通过94个病例的回顾性研究报道，腹腔镜胰体尾切除术较开腹手术住院天数更短，而总并发症发生率及患者3年生存情况并无差异；另一项样本量124例的研究亦证实微创手术较开腹手术住院天数缩短、总生存率相似,且该研究中微创组高级别术后并发症发生率降低，但开腹组切除的淋巴结数目更多170直接针对PNEN手术方式的研究不多。一项单中心研究报道腹腔镜胰十二指肠切除术治疗PNEN较开放手术具有相同的手术效果和安全性,但清扫淋巴结数目较低180Zhang等19比较了214例微创手术与3
10、62例开放式手术行远端胰腺切除的患者，前者在降低失血量、I级以上并发症发生率及住院天数方面均具有优势，而两组的五年生存率无差异。Cienfuegos等20报道了36例无中转开腹的全腔镜pNEN手术，其中50%的患者出现术后并发症，多数为I级，36.1%的患者出现胰周液体集聚，共5例患者手术并发症需接受二次手术处理，其主要原因为出血和胰周脓肿。2019年意大利的一项多中心研究比较腹腔镜与机器人远端胰腺切除术治疗pNEN认为腹腔镜组脾脏保留率较低，出血量较多，而两组的总生存率和无病生存期没有差异21,另有研究认为机器人辅助的腹腔镜手术能够减少出血及手术时间,并不增加术后并发症发生22o可见腹腔镜技
11、术在pNEN的远端胰腺切除术方面已有较快进展,而腹腔镜胰头手术及机器人手术仍待更多证据。对于胰体尾手术还涉及脾脏及脾血管的处理。多数研究证实保脾术式具有感染率低、出血少、胰屡发生率低、手术时间短等优点。Warshaw技术与脾血管保留的保脾手术各有优劣，应结合患者具体情况，部分研究认为保留脾血管能够降氐脾脏梗死及胃底静脉曲张的发生,但脾肿大时提示脾脏血运异常不建议保留脾血管23o是否所有PNEN患者均需接受标准的胰腺切除术式及淋巴结清扫备受关注。PNEN标准术式包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术及全胰腺切除术；部分pNEN也适用于肿瘤剜除术或胰腺局部切除术。总体来看标准切除术相对多见，Mintz
12、iras等24报道了287例接受了胰腺切除术治疗的PNEN患者，总共239例（83.2%）接受了包括淋巴结清扫的根治术,40例（14%施行保留实质的切除术包括部分切除和剜除）,8M2.8%）仅进行了探查。胰腺部分切除或肿瘤剜除的优势在于出血少、手术时间短、术后发生胰腺内外分泌功能不全的概率低，而术后发生胰屡的概率则高于规则切除2502019年一项样本量为1020例的回顾性研究报道,pNEN患者R1.切除与Ro患者的10年内总生存率无差异，患者的生存情况主要取决于脉管及神经侵犯、肿瘤分级及Ki-67指数261.然而传统理念认为RO切除利于恶性W瘤患者改善预后，因此肿瘤剜除及部分切除术的指征有赖更
13、多研究。淋巴结转移能够影响pNEN患者预后，2017年ENETS指南建议2cm的pNEN都应行标准胰腺切除+淋巴结清扫，2cm的建议术中活检，有研究认为清扫的条件限制在1.5cmo然而少数研究不建议常规淋巴结清扫，如Conrad等27报道T3T4期PNEN患者不能从淋巴结清扫中获益，Ma。等28则报道淋巴结清扫对改善患者总生存无意义。鉴于对预后的影响，笔者认为，对于具有恶性倾向的或复发转移等风险因素的病例仍应进行淋巴结清扫，或至少进行淋巴结活检。淋巴结清扫数目是另一个颇具意义的话题，当决定进行标准胰腺切除术后,如行Whipp1.e手术时可按照胰腺癌而行规范的淋巴结切除，但pNEN胰体尾切除并未
14、明确至少应切除多少淋巴结。1.opez-Aguiar等29报道至少应切除7个淋巴结才能有效识别淋巴结转移的患者从而改善无复发生存期，而Ding等30报道对于无功能pNEN清扫20个以上淋巴结能够达到最大的阳性淋巴结识别度。然而目前关于清扫数目的研究仍缺乏高级别证据，笔者认为在具有淋巴结转移风险情况下应尽可能进行详尽的淋巴结清扫。局部进展期pNEN的手术治疗研究不多。Titan等31报告了99例局部进展期不伴远端转移的pNEN接受手术治疗的患者，其中87%的患者进行了联合器官切除，17%患者还联合了大血管切除，5年无病生存率为61%,总生存率为91%oThie1.s等32对95例接受了Whipp
15、1.e术的患者进行研究，其中26例联合脏器切除或血管切除，这些患者的生存均有改善。可见局部进展期PNEN患者仍可能从手术为主的综合治疗中获益。三、肝转移的PNEN的处理肝脏是pNEN常见的转移器官，转移性pNEN的处理方式多样，首先对于原发灶,一项基于SEER数据库11年记录的IV期PNEN的研究显示33,392例（19.9%）接受了姑息性原发性肿瘤切除术，多因素分析显示此类患者在总生存期和肿瘤特异性生存率上均获益，而未进行原发性肿瘤切除的患者的上述指标则较差。切除原发灶后的患者中，胰体尾肿瘤、低龄及肿瘤低级别是患者生存获益的因素34o肝转移灶的手术方式包括根治性切除、减瘤术和肝移植术。根治性
16、切除术术后仍有较高复发风险，有报道患者无病生存期均数为3.1年,五年生存率为40.4%350对于减瘤术,研究证实当减瘤体积达到70%以上时就能给患者带来生存获益360因此仍建议尽可能对有手术条件的患者行手术治疗。一篇系统综述37回顾了多类NEN发生肝转移而接受移植的治疗情况，总体上肝移植后的复发率为31.3%56.8%,5年总生存率为63%o其中导致生存恶化的风险因素包括肿瘤累及肝脏体积超过50%,高Ki-67指数以及原发在胰腺的NENo而NEN肝转移的移植手术适应证包括无肝外转移、50%的肝脏受累、肿瘤Ki-67指数10%、肿瘤级别较低、年龄5060岁（相对标准疾病稳定维持6个月。四、总结与展望pNEN肿瘤异质性高，患者预后差异较大。外科手术仍是目前根治该病的最佳选择，个
