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1、2023连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南（全文）连续性肾脏替代治疗（continuousrena1.rep1.acementtherapy,CRRT）是一项持续的血液净化技术，血液经过体外循环时可导致血小板活化并激活内源性、外源性凝血途径导致体外循环凝血发生，不仅导致CRRT治疗中断、治疗效率下降、血细胞消耗，而且导致血管通路并发症增加、医疗费用增加及医源性感染的风险增加。因此，安全有效的抗凝策略在CRRT过程中显得尤为关键。故而，中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南工作组。指南工作组通过对此领域文献的系统全面检索、数据分析及专业讨论，从CRRT抗凝评估与监测、局部枸椽酸抗凝CRR
2、Ts系统性抗凝CRRT及无抗凝齐UCRRT4个方面构建了CRRT的抗凝管理指南。该指南基于CRRT抗凝的循证医学证据及临床经验，有利于规范CRRT抗凝技术,减少CRRT患者的抗凝相关并发症，延长体外循环寿命。CRRT抗凝推荐要点1 .患者需要CRRT之前才隹荐应先全面评估患者抗凝带来的可能获益及风险，再决定抗凝剂的使用种类及方法，并根据患者的病情变化动态调整抗凝方案（IA1.2 .对于没有合并活动性出血及凝血功能障碍,且未接受系统性抗凝药物治疗的患者,推荐在CRRT时使用抗凝药物（IB1.CRRT抗凝的目的是防止体外循环中的滤器或管路发生凝血，减少患者血容量丢失，使CRRT顺利进行。但是CRR
3、T抗凝可能带来的益处必须与出血风险和经济问题（如工作量和成本）进行权衡。凝血功能受损（如血小板减少、凝血酶原时间延长等）的患者由于潜在疾病（如肝衰竭等）的影响,可能无法从CRRT抗凝中获益。有研究显示进行无抗凝剂模式的CRRT患者大多数为凝血功能障碍或出血高风险的患者，滤器寿命平均为1248ho对于大多数伴有基础疾病（如人工心脏瓣膜、急性冠状动脉综合征等）的急性肾损伤（AKI）患者需要全身抗凝，这些患者大多数不需要额外的CRRT抗凝治疗，但应个体化进行评估。3 .进行CRRT时,只要患者无使用枸椽酸禁忌,推荐使用局部枸椽酸抗凝,而不是肝素（IA1.4 .进行CRRT时，如果患者存在使用枸椽酸禁
4、忌且无出血风险，建议使用普通肝素或者低分子肝素抗凝，而不是其他药物（IICh此推荐符合2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南关于CRRT治疗AKI的抗凝推荐。多项纳入随机对照试验（RCT）的系统评价指出，局部枸椽酸抗凝的体外循环寿命优于其他抗凝模式，而且出血风险更小。在枸椽酸代谢稳定性方面，高钠血症、低钙血症、代谢性碱中毒等并发症可得到迅速控制且不引发严重后果。近期一项大样本多中心RCT发现，对于合并AKI的重症患者局部枸椽酸抗凝的抗凝效果明显优于普通肝素（体外循环寿命47h比26h,P0.01）,并能显著减少出皿5.1%比16.9%）及感染（4.9%比20.3%）并发症。普通肝素
5、是目前最为常用的抗凝剂，目前尚没有较好的RCT证据支持普通肝素和低分子肝素在CRRT中应用的推荐,有小样本的前瞻性RCT比较了肝素与低分子肝素在CRRT中的抗凝作用，两者在出血并发症方面并无差异，其中一项研究发现采用依诺肝素钠较普通肝素能延长CRRT体外循环的寿命（30.6h比21.7h,P=0.01715 .对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者，进行CRRT时，只要患者无使用枸椽酸禁忌,建议使用局部枸椽酸抗凝，而不是无抗凝剂模式（B6 .对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者,进行CRRT时,建议不使用局部肝素化的方式抗凝（IA入此推荐符合2012年KDIGO指南关于CRRT治疗A
6、KI的抗凝推荐。近期存在活动性出血、近期创伤或手术（特别是颅脑外伤或神经外科手术视网膜出血、高血压失控等的患者，被认为是出血高危人群。在上述患者中，系统性抗凝（例如肝素或低分子肝素）的好处可能不会超过出血的风险，他们应该（至少在初期）不进行系统性抗凝治疗，可使用局部枸椽酸抗凝的CRRTo一项小样本的RCT显示，在高危出血的AK1.患者中,与无抗凝剂模式相比，局部枸椽酸抗凝是安全有效的，可以延长滤器寿命并减少血液丢失，但是需要进一步的研究来评估。一项观察性前瞻性研究显示,局部枸椽酸抗凝对高危出血风险手术患者行CRRT是一种安全有效的方法,体外循环通畅性好，酸碱状态得到良好控制，未观察到临床相关的
7、不良反应。一项大样本多中心前瞻性ReT共纳入212例患者及857次CRRT,发现局部枸椽酸抗凝效果明显优于局部肝素化(体外循环回路泵入鱼精蛋白)的抗凝方式(体外循环寿命39.2h比22.8h,P=0.004),而且局部肝素化组的患者出现了更多的抗凝相关不良反应。7 .对于合并肝素相关性血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)的患者，推荐停用所有正在使用的肝素类药物(IA),并建议使用血栓抑制剂如阿加曲班(argatroban)或来匹卢定(Iepirudin)或者Xa因子抑制剂如达那肝素(danaparoid)或磺达肝癸钠(fondaparinux)
8、,而不是其他抗凝药物或无肝素抗凝方式(C普通肝素及低分子肝素用于CRRT抗凝均有可能发生HITz一项系统评价共纳入了3篇关于术后抗凝的RCT,发现低分子肝素发生HIT的风险显著低于普通肝素(RR=0.23,95%CI0.07-0.73有观察性研究也指出,相对于预防静脉血栓栓塞(VTE),肝素作为抗凝剂用于CRRT时发生HIT的风险可能更高。关于CRRT治疗过程中发生HIT的诊断与处理，本指南参照2012年KDIGO-AKi指南和2016年美国胸科医师协会(ACCP)第10版指南。对于高度怀疑HIT的CRRT患者，应立即停用所有正在使用的肝素类药物(包括CRRT预冲肝素盐水、抗凝剂、导管冲洗及封
9、管液)，并推荐使用直接的血栓抑制剂(如阿加曲班或来匹卢定)或者Xa因子抑制剂(如达那肝素或磺达肝癸钠)，而不是其他抗凝药物或无抗凝剂方式。一项RCT比较了以阿加曲班与来匹卢定作为抗凝剂行CRRT的Hrr患者,发现两种血栓抑制剂的抗凝效果相当，体外循环寿命分别为32h及27h,然而阿加曲班组的出血并发症明显低于来匹卢定组。此外，一项荟萃分析纳入9项干预性对照研究，比较了阿加曲班、来匹卢定及比伐卢定用于治疗HIT的效果，发现在治疗效果与出血并发症方面差异并无统计学意义。8 .合并肝硬化或肝衰竭患者在严密监测下可考虑使用局部枸椽酸抗凝,建议治疗模式采用连续性静脉-静脉血液透析(continuousv
10、enovenoushemodia1.ysisCVVHD)或者连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuousvenovenoushemodiafi1.tration,CVVHDF)(IHC工一项对28例失代偿性肝硬化或急性肝衰竭的危重患者进行了43次局部枸椽酸抗凝CVVHD的前瞻性观察性研究发现,尽管存在体内枸椽酸蓄积,但是局部枸椽酸抗凝可顺利进行，并未出现严重临床并发症。一项多中心、前瞻性、观察性研究纳入了133例接受局部枸椽酸抗凝CWHD的肝衰竭患者，仅3例患者出现枸椽酸体内蓄积的现象，排除非凝血原因导致停止CRRT后，72hCRRT体外循环正常率高达96%o近期一项系统评价共纳入10项
11、关于局部枸椽酸抗凝CRRT治疗肝衰竭的患者主要采用CVVHD或者CVVHDF的治疗模式,结果显示平均体外循环寿命为55.9h,发生枸椽酸蓄积及出血并发症的比例分别为12%及5%,治疗过程中患者的血乳酸及胆红素水平并没有显著变化，但总钙/钙离子比值有升高趋势，治疗结束后碱中毒风险会增加。9 .在局部枸椽酸抗凝中需要监测两种钙离子浓度:体外循环钙离子浓度保持在0.250.40mmo1./1.可以达到良好的局部抗凝效果（C）;体内钙离子浓度保持在正常生理范围1.11.3mmo1./1.（C由于临床上尚未常规开展枸椽酸浓度测定，实际操作中常通过检测滤器前后血清钙离子浓度间接指导枸椽酸的用量。滤器后钙离
12、子浓度反映抗凝的充分性，应综合协调枸襟酸及血流量，使滤器后钙离子浓度在0.250.40mmo1./1.之间，但也有研究指出，滤器后钙离子浓度维持在0.250.35mmo1./1.之间体外循环抗凝效果较好。最近一项观察性研究指出，废液中钙离子的浓度和滤器后钙离子浓度的差异平均为0.02mmo1./1.,废液钙离子的浓度可代替滤器后钙离子浓度,用以监测枸椽酸抗凝在CRRT中的有效性，并减少血液的丢失。外周血钙离子浓度反映抗凝的安全性，用于评估低钙血症和枸椽酸蓄积的风险,2012年KDIGO推荐外周血钙离子浓度应维持在1.11.3mmo1./1.之间。10 .局部枸椽酸抗凝时，每日至少监测1次血清总
13、钙水平，血清总钙与钙离子比值2.1,应考虑枸椽酸蓄积的可能性；比值2.5应高度怀疑枸椽酸蓄积，建议停用局部枸椽酸抗凝，改用其他抗凝方式（I1.CI对于高乳酸血症（4mmo1./1.）,不推荐采用局部枸椽酸抗凝（C临床实践中，外周血钙离子浓度的减少不仅可由枸椽酸钙蓄积引起，还可继发于静脉端补钙不足，补钙不足常表现为单纯的低钙血症，而枸椽酸蓄积会同时伴有代谢性酸中毒。有研究指出，血清总钙与钙离子比值是反映体内枸梅酸浓度的有效指标，当比值2.1,应考虑枸椽酸蓄积的可能性,比值2.5应高度怀疑枸椽酸蓄积。有回顾性观察性研究发现，行局部枸椽酸抗凝CRRT的重症患者，血乳酸峰值大于4、6、7mmo1./1
14、.时，体内枸椽酸蓄积的风险分别为38%、44%及55%,明显高于血乳酸峰值小于4mmo1./1.的患者（体内枸椽酸蓄积风险为7%另夕1.篇回顾性研究也发现，随着血乳酸水平的升高，枸椽酸蓄积的风险显著增加，指出单用血乳酸水平预测枸椽酸蓄积虽然特异性高，但敏感性较低，并发现动态评估乳酸清除率较起始血乳酸水平更能起到预测枸椽酸蓄积的作用。11 .局部枸椽酸抗凝时，建议采用床旁快速血气分析仪检测钙离子浓度，但应注意不同血气分析仪对测定值的干扰，特别是滤器后钙离子的测定值存在较大差异,需根据临床抗凝效果设置不同的靶目标值（cI12 .局部枸椽酸抗凝时,建议初始2h监测体内及滤器后钙离子水平,稳定后每68
15、h进行动态监测;对存在枸椽酸蓄积风险的患者可缩短监测间隔时间（I1.DX13 .局部枸椽酸抗凝时，可采集滤器前体外循环管路中的血液用于测定PH值及电解质浓度；但双腔导管出口及入口端与体外循环管路反接时，建议直接采集外周血（B工有前瞻性研究采用6个不同临床常用的血气分析仪测定局部枸椽酸抗凝CRRT时体内和滤器后钙离子的浓度,发现测量的钙离子浓度存在差异，特别是滤器后钙离子浓度的差异较大，数据测量值的大幅度差异直接影响到临床局部枸椽酸抗凝的效果判断及处方调整。该发现也被其他研究所证实，并指出，使用不同的血气分析仪检测滤器后钙离子浓度，每种血气分析仪应设置不同的靶目标值。目前局部枸椽酸抗凝的钙离子监
16、测频率与体外循环寿命及患者预后之间的关系尚缺乏临床研究，专家组成员一致认为动态监测体内及滤器后钙离子水平有助于评估和调整局部枸椽酸抗凝的安全性及有效性，对于存在肝衰竭、乳酸酸中毒等枸椽酸蓄积的高危患者,钙离子的监测间隔时间可缩短至24h。最近有前瞻性队列研究显示，采用局部枸椽酸抗凝CRRT时，采集滤器前体外循环管路中的血液测定PH值及电解质（钠、钾、钙、氯）水平，与外周血液测定值间差异无统计学意义，操作方便，易于CRRT的监测及处方调整。然而，当双腔导管出口及入口与体外循环管路反向连接时，测定的滤器前钙离子水平显著低于外周血的钙离子水平，因此，推荐通过采集外周血测定钙离子水平，而不是采集体外循环管路的血液测定钙离子水平。14 .局部枸椽酸抗凝时，建议使用传统无钙置换液，也可使用含钙置换液（B15 .局部枸椽酸抗凝时，若采用预充枸椽酸的置换液，建议采用前稀释的补入方式（I1.c1.16
