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1、最新：密切监测.积极管理卡非佐米的肾脏毒性(全文)与第一代硼替佐米不同，作为第二代环氧酮类蛋白酶体抑制剂(PIS),卡非佐米能选择性靶向并不可逆地抑制蛋白酶体，通过多种机制诱导多发性骨髓瘤(MM)细胞死亡1.2。卡非佐米于2012年获FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制1,可以给MM患者带来获益，相较于硼替佐米，周围神经毒性的发生率更低3,4。然而，卡非佐米治疗与心脏毒性、肾脏毒性相关，这引起了临床高度重视5o今天，小编带大家来回顾一下卡非佐米治疗相关肾脏毒性的发生情况，以进一步了解卡非佐米相关肾脏毒性的产生、临床表现、相关危险因素与临床管理，
2、从而提高患者生存质量、降低不良事件(如慢性肾脏病、终末期肾病和死亡)发生率。临床治疗需关注卡非佐米的肾脏毒性全球In期临床试验ENDEAVOUR6、ASPIRE7xFOCUS8,C1.ARION9研究均报道有关卡非佐米的疗效和安全性数据，结果显示，卡非佐米能显著改善RRMM患者生存，提高缓解率，但同时也带来一定的肾脏毒性。Ba1.1.S等研究者对上述4项卡非佐米3期研究进行了系统回顾和荟萃分析，以评估卡非佐米治疗MM患者的肾毒性发生率与相对风险，结果显示,卡非佐米组所有级别肾毒性发生率为21.3%,严重(3-5级)肾毒性发生率为8.3%,明显高于对照组，其中急性肾损伤是最常见的肾毒性事件，其他
3、常见肾毒性事件包括：肾脏损害、氮质血症、少尿、无尿、中毒性肾病、血栓性微血管病(TMA)或血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)(表1)。卡非佐米组所有级别和严重肾毒性风险是对照组的2倍目与卡非佐米治疗剂量(27mgm2vs.27mg/m2)、输注时间(10分钟vs.30分钟)或患者状态(NDMMvs.RRMM)均不相关叫表1RCT中卡非佐米肾毒性发生情况研究名称ASPIREENDEAVORFOCUSC1.ARION治疗组卡非佐米姐对照期卡非佐米姐对照姐卡非佐米蛆对照组所有级别胃冷性发生率.n(%)59(15.1%)46(11.8%)133(28.7%)70(15.4%)58(36.9%)29(19
4、.0%)66(13.9%)29(6.2%)产色(3-5tR)i毒性发生率,n(%)17(4.3%)13(3.3%)41(8.9%)17(3.7%)30(19.1%)12(7.8%)35(7.4%)10(2.1%)卡非佐米组报告的胃毒性事件 急性肾功掂衰鳏 蜀功能衰竭 肾功能损害,氮质血症 少尿 旃 中毒性肾痛 肾前性肾功能衰竭 急性肾功能衰鳏 号功能衰竭肾功腕损害 肾前性急性闰功能衰羯 少尿 肾前性肾功神衰羯 血肌鼾升高 肌Af清除率降低 蛋白尿 慢性胃功侬竭 TMA TTP 白磁白尿 肾病 胃病综合征 GFROfEE 急性肾功能衰鳏 胃功能衰逐 血肌鼾升高 肌斯清除率降低急性肾功能衰或TMA
5、,血检住力血病；TTP1血检性血，JMfiK少慢第;GFR,第小球通过率卡非佐米治疗过程中发生肾毒性的中位时间约为2个月,80%发生肾毒性的患者需要停药。另外，FOCUS研究与ENDEAVoR研究均发现，RRMM患者的肾功能状态与卡非佐米肾毒性之间存在关联，随着患者肌好清除率(CrC1.)降低，卡非佐米肾毒性发生率升高。ENDEAVOR研究中,CrCI80m1.minx50m1.minCrCI80m1.minx30m1.minCrCI50m1.min.CrCI30m1.min患者的急性肾衰竭发生率分别为4.7%、9.1%、10.5%和21.4%(图1.)o由于临床试验中CrCI降低患者的代表性
6、不足，真实世界中卡非佐米肾毒性的发生率可能更高10O302010(兴)附卅岗世保台必0111CrCI80m1.min50m1.minCrCI80m1.min30m1.minCrCI50m1.minCrCI30m1.min图1ENDEAVOR研究中不同肾功能状态RRMM患者的卡非佐米肾毒性发生情况另外，MianHS等人分析了美国SEER数据库中1950例2013-2016年期间接受卡非佐米治疗的成人RRMM患者，以评估真实世界中接受卡非佐米治疗RRMM患者的肾衰竭发生率，并通过多变量cox回归分析，确定了卡非佐米治疗期间发生肾衰竭风险增加相关的因素。结果显示，真实世界中RRMM患者卡非佐米治疗期
7、间肾衰竭发生率高达22%,这个数据高于上述临床研究中的肾衰竭发生率。从第一次卡非佐米治疗开始，发生肾衰竭的中位时间为1.6个月。肾衰竭的发病率在前3个月最高，然后趋于稳定(图2)。心脏病(HR1.50zp=0.005).慢性肾病(HR2.00,p0.001),年龄增长(HR1.01每年1.p=0.018)卡非佐米治疗期间肾衰竭风险增加相关11。100%-80%-60%-40%-2O%-O-O514Durationof Caifi1.zomib (months)图2真实世界中（SEER数据库）卡非佐米开始治疗后肾衰竭的发生率卡非佐米的肾脏毒性机制卡非佐米引起肾毒性的病理生理机制尚不清楚，提出的潜
8、在机制包括：肾前氮质血症、急性肾小管坏死、心肾综合征、内皮毒性、肿瘤溶解和TMA6。由于MM本身或其他并发症，肾毒性可能是多因素导致的7。密切监测、积极管理卡非佐米的肾脏毒性虽然临床研究与真实世界中，卡非佐米可能产生治疗相关肾毒性，但卡非佐米为患者带来的生存获益是不容忽视的。针对可能产生的肾毒性，卡非佐米的说明书对其作了明确警示，并且给出了具体的剂量调整建议，如下图所示12O7.急性肾功能衰竭已有病例在接受卡非佐米治疗后出现急性肾功能衰竭。其中部分事件导致死亡。在接受卡非佐米治疗的患者中，大约11%发生了肾功能不全不良界件（包括肾功能衰竭）。在接受卡非佐米单药治疗的晚期复发性和难治性多发性骨筋
9、痛患者中，急性肾功能衰竭报告频率更高。基线时估算的肌好清除率（采用CoCkCronGaU1.t公式计算）降低的患者，出现致死性肾功能衰竭风险更高。应至少每月进行一次，或根据临床实践指南监测血清肌酊和/或估算肌酊清除率，尤其是在基线肌酊清除率较低的患者中。必要时降低用药剂量或哲停给药（见下表）卡非佐米治疗期间因肾毒性而作出的剂量调整肾毒性建议采取的措施 血清肌S2基线值，或者 肌酊清除率V15m1.min,或肌肝清除率降低至W基线的50%,或需要接受血液透析治疗（参见【注意事项】）暂停用药，并持续监测肾功能（血清肌好或肌Sf清除率）在肾功能恢复至基线的25%以内时恢复卡非佐米给药；在重新开始给药
10、时降低个剂量水平%对于接受卡非佐米治疗的血液透析患者，患者需在完成透析治疗之后接受卡非佐米给药。其它非血液学毒性建议采取的措施图3注射用卡非佐米说明书由此可见，卡非佐米治疗期间，需定期测量血清肌酊和/或估计肌酊清除率，监测肾功能，如出现相关肾毒性，需降低用药剂量或暂停给药。通过合理的用药管理，可以有效提高MM患者生存获益，减少卡非佐米不良反应的发生。总结虽然临床研究与真实世界中卡非佐米治疗相关肾毒性发生率较高，严重者可导致停药或患者死亡，但超过半数的卡非佐米相关肾毒性事件是暂时性的，另外，卡非佐米药代动力学不受肾功能不全程度影响，因此临床应用时需谨慎评估卡非佐米治疗获益-风险1o建议对所有卡非
11、佐米治疗患者定期监测肾功能，尤其对于高龄，或伴心脏病、慢性肾病的患者，如出现相关肾毒性，需及时调整卡非佐米剂量。参考文献：1. 1.e1.euX,eta1.C1.in1.ymphomaMye1.oma1.euk.2019Jan;19(1.):9-22.2. NunesATzAnnunziataCM.SeminOnco1.2017Dec;44(6):377-380.3. Dimopou1.osMA,eta1.1.ancetOnco1.2016;17(1.):27-38.4. Gando1.fiS1eta1.CancerMetastasisRev.2017Dec;36(4):561-584.5.
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