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1、最新：欧洲抗风湿病联盟及美国风湿病学会关于I型干扰素病的诊疗推荐解读（全文）摘要I型干扰素病是近年来提出的一大类自身炎症性疾病，其中伴发热和脂肪萎缩的慢性非典型嗜中性粒细胞皮病、婴儿期发病的干扰素基因刺激蛋白相关血管病变和Aicardi-Goutieres综合征是其中相对常见的3种疾病。随着对于该类疾病的遗传学病因以及治疗方案的了解不断深入，为提高该类疾病的诊断、治疗及长期管理效果，欧洲抗风湿病联盟及美国风湿病学会在AnnRheumDis上共同发布了2021版诊疗推荐,本文将介绍该指南的应用。I型干扰素病是一类由基因异常（单基因或多基因）引起的免疫失调性疾病，其临床特点是外周血中I型干扰素水平
2、显著升高伴有不同程度的系统性炎症表现。其中常见的3类疾病为伴发热和脂肪萎缩的慢性非典型嗜中性粒细胞皮病（chronicatypica1.neutrophi1.icdermatosiswith1.ipodystrophyande1.evatedtemperature,CAND1.E）（又称蛋白酶体相关自身炎症综合征婴儿期发病的刺激蛋白相关干扰素基因血管病变（stimu1.atorofinterferongenesassociatedvascu1.opathywithonsetininfancy,SAVI）和AiCardi-GO1.ItiOres综合征（Aicardi-Goutieressyndr
3、ome,AGS通常I型干扰素病在生后较早即可出现症状，各类疾病之间的临床表现及严重程度存在一定差异，但如果不经治疗，均有较高的病死率及致残率。欧洲抗风湿病联盟(European1.eagueAgainstRheumatism,EU1.AR)及美国风湿病学会(AmericanCo1.1.egeofRheumato1.ogy,ACR)2022年AnnRheumDis上发布了w2021年欧洲抗风湿病联盟及美国风湿病学会关于I型干扰素病:CAND1.E、SAV1.AGS)的诊疗推荐(以下简称指南)，推出了21条相关的诊疗推荐2021版以期推动CAND1.E、SAVI和AGS患儿的诊断、治疗及长期管理。
4、一、总体原则I型干扰素病尚不能治愈，当前的治疗目标是控制全身和器官炎症，预防或减缓器官损伤的发展或进展以提高生活质量并改善疾病结局。考虑到CAND1.E、SAVI和AGS等疾病的器官炎症性损伤具有时间累积效应，因此早期诊断和治疗对于疾病的预后具有重要意义。I型干扰素病通常可有多系统受累，因此在临床诊治及随访过程中，应注意多学科协作，对患儿进行长期管理。由于自身炎症综合征在疾病早期临床表现存在重叠，同时同一基因的不同变异可能也与临床表现及疾病预后相关。因此指南强调应尽量取得明确的基因结果。同时，由于目前I型干扰素病无法治愈，应对患儿及其父母、兄弟姐妹进行遗传咨询，有助于降低下一代出现患儿的风险。
5、二、关于评估的推荐对于存在持续性全身炎症表现的患儿，如持续升高的血干扰素水平和（或）C反应蛋白和红细胞沉降率等传统炎症标志物持续升高，应考虑到CAND1.E.SAVI和AGS的可能，并进行包括基因、受累器官及合并症在内的相关评估。不是所有患儿都可检测出明确致病基因，对于具有典型I型干扰素病相关临床表现的患儿，如未检测出明确致病基因，应转至具有干扰素病诊治经验的中心进行更多的检查如I型干扰素下游基因表达水平测定、基因数据的进一步分析、可疑变异的功能验证等。针对基因检测，指南推荐对于疑诊I型干扰素病的患儿进行二代基因测序技术（如靶向基因组、全外显子组或全基因组测序）而非单基因Sanger测序筛查致
6、病变异，应同时包括已知的致病基因（CAND1.E:PSMB8、PSMA3、PSMB4、PSMB9、PSMB1.OsPOMP和PSMG2基因，SAVI:STINGI基因，AGS:TREX1.RNASEH2AsRNASEH2BxRNASEH2C、SAMHD1.xADAR1.1.FIH1.1.SM1.1.和RNU7-1基因）以及可能出现类I型干扰素病的基因包括ACP5、DDX58、TTC37、SKIV21.1.RBA以及单基因狼疮的基因如C1.Q等。在分析时应注意一些特殊的遗传机制，如CAND1.E可能存在双基因变异、SAVI曾有体细胞嵌合变异和p.R284W纯合变异、AGS相关基因如SAMHDI的
7、大片段缺失等。临床表现方面,（DCAND1.E常见临床表现包括：脂膜炎（特别是中性粒细胞性脂膜炎）及脂膜炎引起的脂肪萎缩；颅内钙化；代谢综合征表现（存在以下5个标准中的至少3个）:高甘油三酯血症1IOOmg/1.、低高密度脂蛋白胆固醇400mg/1.、腹型肥胖（腰围P90高血糖1100mg/1.、高血压（收缩压或舒张压P90）;呈斑片状分布的肌炎以及手足关节挛缩；轻度发育迟缓；全血细胞减少；角膜炎和（或）巩膜外层炎。（2）SAVI中以下临床表现多见冻疮样改变或表现为雷诺现象的肢端缺血和（或）指趾端发紫，早发型间质性肺病，颅内钙化，类风湿因子阳性，但抗环瓜氨酸肽抗体阴性的关节受累表现，全血细胞减
8、少等。（3）AGS表现为冻疮样皮疹或肢端发紫，严重的神经系统症状（亚急性或急性神经功能衰退、无法解释的发育迟缓、进行性小头畸形、肌张力障碍、痉挛、脑病、易怒和局灶性运动异常等）及影像学改变（钙化、脑萎缩、脑白质及灰质改变以及烟雾病等），发育迟缓表现，出现神经功能退化、严重精神运动发育障碍等，自身免疫性肝炎，甲状腺功能减退，全血细胞减少，狼疮样关节炎或逐渐进展的伴有关节挛缩的关节病。I型干扰素病常见的神经系统影像学异常包括颅内钙化、脑白质病变等,因此指南建议对于可疑I型干扰素病的患儿完善神经系统影像学检查。在指南中，首选磁共振成像检查；若头磁共振成像未发现钙化，可考虑行头CT检查进一步筛直钙化。
9、I型干扰素病的患儿可能同时存在一定程度的免疫缺陷，因此应对所有怀疑I型干扰素病的患儿进行基本的免疫检查，包括询问既往感染史以及检测淋巴细胞亚群和免疫球蛋白水平等。细胞因子方面，由于缺乏特异性,指南并未推荐将血或脑脊液的细胞因子检测作为必须评估项目，但是对于基因诊断不明确的AGS患儿，指南提出脑脊液干扰素-a、C-X-C趋化因子配体10、C-C趋化因子配体2的检测可能有助于确定是否存在中枢神经系统炎症。三、关于治疗的推荐对于I型干扰素病的治疗总体原则是在控制全身和器官特异性炎症情况下，尽量降低激素用量，减少治疗药物相关的不良反应。JanUS激酶抑制剂(Januskinaseinhibitors,
10、JAKI),包括巴瑞克替尼、芦可替尼、托法替布，可以减轻炎症症状和预防终末器官损伤的进展，目前已经广泛用于治疗I型干扰素病患儿。但JAKI的治疗可能无法逆转已存在的器官损伤，尤其是已存在的神经系统损伤等，因此对于疾病的早期诊断早期治疗仍然是重中之重。在接受JAKI治疗中可能会引起病毒再激活，指南推荐对于BK病毒进行密切监测。对于国内相关患儿，建议在开始JAKI治疗前，检测EB病毒及巨细胞病毒相关指标，并于随访过程中密切监测抗体滴度、病毒载量等相关指标的变化。指南不推荐在JAKI治疗时预防性抗病毒治疗。糖皮质激素的应用方面，指南推荐对于有全身炎症表现的CAND1.E和SAVI患儿应用糖皮质激素治
11、疗或对于存在急性中枢神经系统症状或非中枢神经系统炎症表现如血细胞减少和肝炎的AGS患儿短期应用激素，但需要在应用期间密切监测激素相关不良反应，包括生长停滞、向心性肥胖、高血压、糖耐量异常和骨质疏松等。考虑到长期糖皮质激素治疗并不会改善AGS的神经功能或预后，因此不推荐在AGS中长期应用。四、关于长期管理的推荐应组建多学科团队对患儿进行定期随访，关注各系统受累情况以及患儿的生长发育情况。随访过程中需要不断调整治疗和密切监测疾病进展，在指南原文中给出了推荐随访的项目以及频率。疫苗接种是否会引发干扰素病的活动尚无定论。指南推荐CAND1.E和SAV1.患儿在未接受免疫抑制剂或糖皮质激素治疗时可常规进
12、行预防接种。但对于AGS,由于专家组对于疫苗是否会引起神经功能退化存在争论，在指南中未达成共识。而在使用JAKI或其他免疫抑制药物治疗期间，所有患儿应避免接种活疫苗。对于存在新型冠状病毒暴露或诊断无症状新型冠状病毒感染的患儿，指南建议可以继续使用免疫抑制剂治疗。但7寸于出现新型冠状病毒感染相关症状的患儿，应该适当暂停或延迟使用免疫抑制剂。而对于新型冠状病毒的疫苗接种，由于理论上存在由RNA疫苗引起的I型干扰素病的疾病发作的可能，在指南中就是否接种新型冠状病毒疫苗没有给出明确建议。国内医师在指导相应人群是否应接种新型冠状病毒疫苗时也应该保持谨慎。该指南根据近年工型干扰素病领域的研究和临床实践进展，提出了关于CAND1.E、SAVI.AGS的诊断、治疗、随访的建议。这些要点可以为疾病的临床识别、治疗和长期管理提供指导，从而解决管理这些超罕见疾病患儿的多重挑战。该指南也存在一些局限性。首先，I型干扰素病的发病率低，缺乏高质量的随机对照研究，因此该指南基于的研究证据质量不高，还需要结合更多高质量研究的结果加以更新。其次，该指南未解决治疗中的某些关键问题，如未给出具体的治疗方案以及明确的治疗目标（包括初始治疗后如何评估治疗效果总之，儿童风湿免疫专业医师应在该指南的指导下，结合我国的实际情况以及患儿的具体病情，给予个体化的治疗和随访方案。
