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1、2022急性胰腺炎相关性腹腔积液研究进展(全文)摘要急性胰腺炎起病急、并发症多，是临床常见的急腹症。其中，重型急性胰腺炎常在病程早期出现胰腺炎相关性腹腔积液，也称为胰源性腹腔积液。目前，关于胰源性腹腔积液的研究已取得较大的进展。在各种病因诱导的急性胰腺炎病程早期，由于胰腺局部的炎症及继发扩大化的瀑布式炎症反应，引发胰腺及胰周组织渗出，以及炎症因子释放共同参与形成胰腺炎相关性腹腔积液。由于含有大量有害因子，胰腺炎相关性腹腔积液可经多种通路造成机体多器官功能损害，从而加重病情，这在大量的动物实验中已得到证实。目前已有不少学者强烈推荐通过微创化外科干预来处理胰腺炎相关性腹腔积液，以求改善病人预后。急
2、性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是指多种病因引起的胰酶异常激活，胰腺腺泡细胞的自身溶解，继以出现胰腺局部炎症反义，并且炎性反应的扩大可累及全身其他器官或系统的疾病。而重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)是AP的重症化类型，因其常伴有持续性多个器官功能障碍及复杂多样的局部并发症1,是临床较为常见危急重症之-O在SAP早期时常出现大量胰源性腹腔积液(PanCreatitiSaSSoCiatedasciticfluid,PAAF)2,因其含有大量毒性物质，如淀粉酶、脂肪酶、磷脂酶A、白细胞介素等炎性细胞因子和介质，成为AP病人病情加重的独立危险
3、因素,并参与了胰腺炎的重症化进程3-40目前针对PAAF的临床治疗，争议较大，临床现有治疗措施主要包括腹腔穿刺引流(abdominalparacentesisdrainage,APD),腹腔灌洗弓I流，手术引流等,其中较为广泛应用的是APD治疗。近年来，已有大量关于PAAF的研究及临床治疗的报道，现总结归纳如下。1 胰源性腹腔积液的产生机制胰源性腹腔积液的出现和AP时并发的腹膜炎密切相关，目前认为其主要产生机制有I(I)AP发病时，由于结石、梗阻、痉挛等因素导致胰管梗阻、继之胰液分泌增加，出现胰管内压增加，导致腺泡细胞细胞破裂，腺泡内胰蛋白酶释放入间质并激活。激活的胰蛋白酶可以级联激活其他酶源
4、,最终引起胰腺组织自溶，出现胰腺局部炎性反应。随着炎性反应的继续和扩大，含有胰酶等成分的组织液渗出胰腺表面，进入腹腔累及胰周器官如网膜、腹腔淋巴管等组织，触发局部炎性反应并导致炎性渗出最终参与形成PAAF5-6L(2)AP早期因各种炎性细胞的浸润及激活，释放大量促炎因子如IL-LlL-6、IL-8及TNF-等，引发瀑布式炎性反应，导致局部血管内皮损伤，血管渗透性增高，体液外渗参与形成PAAFo(3)当胰腺炎症局限化，出现假膜包裹后形成胰腺假性囊肿，于胰管交通的假性囊肿破裂后，胰液可随之释放入血刺激腹膜等组织导致炎性渗出形成腹腔积液502 胰源性腹腔积液对机体的损害作用由于胰源性腹腔积液中含有大
5、量有毒物质，并且通过机体重吸收进入血液循环而导致各器官、系统功能障碍，引发胰腺炎病人病情加重6o目前认为PAAF对机体的影响及其机制主要体现在以下几个方面。2.1 PAAF相关性胃肠道功能障碍PAAF引起的胃肠道功能障碍,可能机制为腹腔内大量的液体积聚，压迫邻近胃肠道或者PAAF的积聚导致肠壁水肿，同时PAAF中的毒性物质扰乱肠道的电生理活动，导致其蠕动功能障碍，出现麻痹性肠梗阻。有学者在大鼠胰腺炎模型中发现，经PAAF处理24h后的大鼠肠管蠕动明显受到抑制7,可能原因为PAAF引起胃肠电生理紊乱，从而抑制胃肠运动。亦有研究发现，PAFF会引起大鼠胃黏膜损伤8o2.2 PAAF相关性肾损伤SA
6、P时肾功能损害的发病率为14%43%,一旦发展至急性肾功能衰竭，其病死率可达80%o有学者发现,大鼠腹腔内注射PAAF可诱导出现肾小管细胞凋亡,PAAF不但可诱导离体培养的肾小管DNA断裂,还对正常鼠细胞系有时间依赖性的促凋亡作用9,并怀疑这种促凋亡作用与腹腔积液中的细胞因子有关，肾小管细胞的凋亡可能与PAAF中炎性细胞释放的TNF及其他未知的肾毒性细胞因子经腹膜吸收有关。PAAF中的有害物质可通过各种途径引起肾功能损害10rSatake等11将灭菌的PAAF注射给健康狗，发现有暂时性的低血压，肾血流、GFR和尿量下降，肾血管阻力增加，造成急性肾损伤。2.3 PAAF相关性肝损伤PAAF可导致
7、大鼠肝细胞线粒体耗氧量增加，激活线粒体ATP酶，从而引起线粒体功能障碍12o大鼠腹腔内注射PAAF可导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关，PAAF可诱导出现肝细胞酸中毒、钠超负荷、磷酸化势能储备损害和ATP的消耗增加从而导致肝损害130PAAF中的血红蛋白可以诱导肝细胞凋亡和GOT.LDH升高，同时可以引起肝细胞内ATP/Pi比值降低，肝细胞内酸中毒和钠超负荷130PAAF可增加p38-MAPK的磷酸化和caspase-3的裂解，破坏肝线粒体膜的完整性14,PAAF中的弹性蛋白酶可能激活p38-MAPK或通过腹膜重吸收导致肝脏库普弗细胞NF-xB的激活，从而介导TNF
8、及其他细胞因子的产生，参与肝细胞的损害和凋亡,并且PAAF可介导caspase-3依赖的肝细胞凋亡15oPAAF可增加肝细胞内Ca2+,而Ca2+作为第二信使,在超负荷情况下可造成肝细胞不可逆的损伤和促进肝细胞凋亡16o也有研究发现，PAAF对体外培养肝脏库普弗细胞有剂量依赖的杀灭作用。Ramudo等提出了PAAF可能刺激胰腺腺泡细胞分泌肿瘤坏死因子-增多，上调了白细胞介素-6、白细胞介素-8、细胞黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1的表达，从而可能参与肝功能损害。2.4 PAAF相关性M损伤SAP相关多器官功能障碍中，肺脏是常见的受损器官之一。SAP病人常伴有急性肺损伤、呼吸窘迫或呼吸衰竭，是
9、导致病人死亡的重要原因。Denham等17通过向大鼠体内注入PAAF后观察得出PAAF内某种成分可能激活肺IL-邛及TNF-而造成肺损伤；Ramudo等18发现PAAF可能通过NF-KB的活化导致肺损伤,Kim等19通过实验动物模型发现，PAAF可能通过p38-MAPK机制参与胰腺炎相关性肺损伤的过程。Fujita等20对急性水肿性胰腺炎大鼠腹腔注射PAAFz发现大鼠肺部炎性反应加重，PAAF中的通过激活NF-xB第二信使系统介导炎性细胞浸润和细胞因子的产生参与胰腺炎时肺损伤的发生。2.5 PAAF相关性心肌损害胰腺炎的相关的心脏损害，首先大量PAAF的产生导致有效循环血量的不足导致冠脉血量减
10、少，引发心肌不同程度的损害；部分学者认为是胰-心反射，也称之为胰心综合征21,此外AP产生的心肌抑制因子及TNF等可以直接造成心肌细胞损割22,而PAAF中以上毒性物质的含量明显高于血清,故笔者认为PAAF可能通过以上途径损害心肌。DNA结合核内蛋白（HMGBl）源于活化巨噬细胞的主动分泌或坏死、凋亡细胞的被动分泌，而细胞外HMGBl可以引发致命的炎症过程并参与SAP多器官损伤的发展23-24oPAAF中HMGBl的水平高于实验SAP中的血清水平25,而HMGBl通过诱发活性氧的增加引起心脏功能障碍和细胞凋亡2603 PAAF的临床诊疗进展PAAF作为AP早期出现的并发症,因其含有大量毒性物质
11、，参与AP的重症化进程。因此，如何安全有效治疗PAAF一度成为热点。近年来，虽然对于PAAF的治疗存在较大争议,但有关PAAF临床诊疗的研究仍未停止。3.1基础研究方面有学者发现经皮芒硝超声导入可以改善大鼠的SAP相关PAAF27,并建议临床芒硝外敷可改善病人预后；口比格列酮可能通过抑制NF-KB、p38MAPK炎症信号通路活化，减少促炎细胞因子产生，控制炎症发生发展28;还原型谷胱甘肽治疗AP大鼠PAAF诱导的肝功能损害；小剂量L-精氨酸可以改善SAP大鼠PAAF所诱导的肾损伤29,奥曲肽可改善PAAF诱导的肝细胞凋亡等。在SAP大鼠的病程早期实施APD,通过减少HMGBl释放以及重吸收从而
12、降低其在循环中的浓度,进而可有效抑制HMGBl介导的NADPH氧化酶信号通路的激活,减轻心肌的氧化损伤，发挥对心肌保护作用；最终降低SAP大鼠的心肌酶谱血浓度，减轻心肌损伤程度，减少心肌细胞凋亡的发生，改善心功能的损害30O通过APD引流SAP大鼠的PAAF,可以降低腹腔中促炎介质的浓度，改善腹腔炎症环境，从而增加SAP大鼠腹腔巨噬细胞的M2极化，最终抑制胰腺或胰周及全身的炎性反应，促进炎症损伤的修复，缓解SAP大鼠病情31oAPD能显著减少SAP早期大鼠肝脏TLR4的表达抑制下游NF-KB炎性信号通路的激活，从而减轻肝脏损害程度32;APD通过PI3K/AKT信号通路增强细胞凋亡，减轻SAP
13、33J,3.2临床诊疗方面常在胰腺炎早期出现的PAAF中含有大量对机体有害的物质，当PAAF被机体重吸收后，导致病人多系统、多器官功能的损伤。因此，不少学者针对PAAF探索了有效的治疗方法。有临床研究得出在经皮腹膜后穿刺引流(percutaneouscatheterdrainage,PCD)前行APD治疗可以减轻SAP病人的炎性反应，推迟进一步的外科干预,减轻或避免多器官功能障碍,APD具有治疗有效性34,相比保守治疗，APD治疗不会增加额外感染的风险35oAPD可通过降低血脂质代谢产物改善伴有血甘油三酯升高和出现PAAF的SAP病人的预后36Jo有研究认为，腹膜后穿刺置管引流术(percut
14、aneousretroperitonealcatheterdrainage,PRCD)和APD可有效改善伴有PAAF的SAP病人的预后，并且认为前者更具优势370APD可以改善AP的肠内营养管理38,APD作为AP病人保守治疗和PCD之间的过渡治疗安全、有效,且不增加感染发生率；APD通过有效减少液体积聚，降低炎症因子水平和脓毒症的发生，从而改善病人预后3904 展望目前，有关PAAF的研究已取得较大进展。胰腺炎早期出现的PAAF含有大量有害物质，并加重病人的病情。临床上对于PAAF的治疗也得到不少学者的重视，并且，目前很多中心已开展相关诊疗技术。其中，APD的治疗尤为突出。尽管已取得以上成就，但PAAF中所含的具体的物质及其对机体损害作用的分子机制目前尚未完全阐明。未来需要进一步的基础及临床研究40-41L进一步探讨PAAF作用的机制，寻找有效的药物作用靶点，以求更加有效、综合的管理伴有PAAF的AP病人。
