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1、2022美国一般风险人群结直肠癌筛查指南更新解读（全文）摘要近年来由于美国结直肠癌流行病学的变化，筛查循证医学证据的更新以及各种新兴筛查方式的出现，美国各相关行业协会，如：胃肠病学会、预防服务工作组等陆续对一般风险人群的结直肠癌筛查指南进行了更新。这些指南在结直肠癌筛查的起止年龄、筛查方式及筛查频率等方面的推荐等级不尽相同，全面了解这些指南更新的要点以及不同指南推荐的异同，对于我国结直肠癌筛查工作的开展有重要的参考价值和借鉴意义。结直肠癌是我国发病率居第3位，死亡率居第5位的恶性肿瘤1。由于经济发展、生活方式改变及人口老龄化等原因，我国结直肠癌发病率以每年约4%的速度递增，超出全球年平均增长速
2、度约2个百分点2。在美国，尽管结直肠癌仍为发病率、死亡率排名第3的恶性肿瘤3。然而得益于较早开展人群层面的结直肠癌筛查项目和危险因素控制，近年来美国的结直肠癌发病率和死亡率均呈持续下降趋势4。因此，推动结直肠癌筛查和早期诊断，是降低我国结直肠癌发病率和死亡率迫在眉睫的一环，也是减轻人群疾病负担的关键所在5-6。近年来，由于美国结直肠癌流行病学的变化，筛查循证医学证据的更新以及各种新兴筛查方式的出现，美国各相关行业协会陆续对一般风险人群的结直肠癌筛查指南进行了更新。全面了解这些指南更新的要点以及不同指南推荐的异同，对于我国结直肠癌筛查工作的开展有重要的参考价值和借鉴意义。本文着重阐述美国各行业协
3、会对一般风险人群结直肠癌筛查的起止年龄、筛查方式与频率的指南建议的更新，并概述近年来各种筛查方式的循证医学证据。一、指南更新本文将主要介绍以下5个美国行业协会针对一般风险人群结直肠癌筛查的最新指南建议,包括美国结直肠癌多学会工作组（U.S.MuIti-SocietyTaskForce,USMSTF美国放射学学会（AmericanCollegeofRadiology,ACR美国癌症协会（AmericanCancerSociety,ACS美国胃肠病学会（AmericanCollegeofGastroenterology,ACG）和美国预防服务工作组（USPreventiveServicesTask
4、Force,USPSTF一般风险人群的定义在各指南中有细微不同，但总体一致，以最新更新的USPSTF指南为例，一般风险人群定义为无结直肠癌病史、腺瘤性息肉病史、炎性肠病史；无提高结直肠癌罹患风险的已知疾病史或家族遗传疾病史（如林奇综合征或家族性腺瘤样息肉病儿2017年USMSTF指南7更新，建议非非洲裔美国人的一般风险人群从50岁开始筛查（强烈推荐，中等质量证据根据筛查方式性能、成本和接受度等，新版指南首次提出将不同结直肠癌筛查方式分为三线：一线包括结肠镜和粪便免疫化学测试（fecalimmunochemicaltest,FIT）;二线为CT结肠造影（CTcoIonographyzCTC粪便D
5、NA-FIT（stoolDNAtestwithfecalimmunochemicaltest,sDNA-FIT）和乙状结肠镜;三线为胶囊结肠镜（coloncapsule,CC）;不建议使用SEPT9甲基化来筛查结直肠癌。2018年ACR指南更新，根据受检人群的年龄、筛查史、是否有HNPCC或炎性息肉病史以及家族史等特征，将受检人群细分为五类风险情况。指南认为，CTC适用于一般风险的结直肠癌筛查与息肉检测，对一般风险人群除影像学外的筛查方式以及筛查年龄等未作建议8。2018年ACS最新指南，对筛查起止时间做出了详细建议，首次提出将一般风险人群的结直肠癌筛查起始时间提前至45岁（合格建议），50岁
6、及以上者仍为强烈建议9。筛查停止时间则根据受试者年龄、健康状况和既往筛查史制定了具体的指导原则。可选筛查方式中，ACS最新指南认为双重对比剂钢灌肠不再作为可接受的筛查方式。2021年，ACG指南在一般风险人群结直肠癌筛查起止年龄和推荐等级上与ACS指南基本类似10:5075岁为强烈推荐（中等质量证据）,4549岁为条件性推荐（极低质量证据），75岁以上人群的筛查则需要个体化决策（条件性推荐,极低质量证据2021年，USPSTF指南在筛查起止年龄推荐中也新增了在45-49岁人群中进行筛查的B类建议,保留了原有的筛查推荐11:建议在5075岁成年人进行筛查（A类建议），76-85岁的人群是否进行筛
7、查需综合考量个人健康状况、筛查史和偏好（C类建议）二、筛查起始年龄关于筛查年龄，各指南在50岁及以上的人群中基本达成了共识，即建议50-75岁的一般风险人群进行筛查；建议7685岁的老年人根据偏好、预期寿命、健康状况和既往筛查史制定个体化筛查策略；超过85岁的人群，不建议继续进行筛查。目前具有争议的是筛查起始年龄：是否要将筛查起始年龄由50岁提前至45岁。2008年，ACS与USMSTF和ACR联合发布指南，建议一般风险人群从50岁开始筛查结直肠癌12。这一建议一直是各协会共识，直到2016年USPSTF在指南中首次讨论将筛查起始时间提前到45岁的筛查效益。2016年的USPSTF结直肠癌筛查
8、指南,建议一般风险人群从50岁开始筛查（A类建议）oUSPSTF主要参考的证据是癌症干预和监测建模网络（CancerInterventionandSurveillanceModelingNetwork,CISNET）提供的数据。CISNET基于1975年至1979年的肠癌发病率数据，建模分析结直肠癌最优筛查起始时间。结果显示：相对于从50岁开始的筛查模式，从45岁开始筛查并保持相同的筛查间隔，无论采用哪种筛查方式都会增加额外结肠镜检查次数；然而，如果从45岁开始结肠镜检查并将筛查间隔从10年延长至15年，3个模型中2个模型认为能够提供相同或略多的挽救寿命年（life-yearsgained,L
9、YG）,并不增加额外结肠镜检查次数，另1个模型则认为会使LYG略微受损。由于获得的LYG有限、3个数据模型结果不一致，以及缺少年轻人群筛查的经验性证据，USPSTF决定不建议45岁作为筛查起始时间,而仍以50岁为一般人群结直肠癌筛查起始时间13。2017年，USMSTF的结直肠癌筛查指南建议非洲裔美国人从45岁开始筛查（弱推荐，极低质量证据）7o从流行病学来看,相对其他种族，非洲裔美国人的结直肠癌发病率高、发病年龄早、生存率差，50岁之前癌症比例较高14-15。从建模分析来看，MISCAN-CoIon微模拟模型和Joinpoint回归分析都支持非洲裔美国人比白人提早5年开始筛查16-1刀。但U
10、SMSTF认为，非洲裔美国人提前筛查的效益尚缺乏相应筛查研究数据支持。2018年，ACS指南首次提出，将一般风险人群的结直肠癌筛查起始年龄提前至45岁9,并从疾病负担和建模分析两个角度解释原因。从疾病负担角度来看，由于筛查和暴露风险等多因素影响，19942014年美国50岁以下人群的肠癌发病率上升了约51%20052015年死亡率增加11%,而55岁以上人群的肠癌发病率和死亡率稳步下降18。在20102014年间所有结直肠癌死亡事件中，45-49岁人群的死亡率与50-54岁人群相似（5.1%比7.6%）,两者带来的寿命损失也相似（10%比13%从建模角度来看，ACS认为，2016年CISNET
11、的建模是基于过去的发病率数据，没有反映发病率的变化趋势。2018年，ACS和CISNET中的两个小组（MISCAN和SimCRC）合作,重新评估肠癌最佳筛查起始年龄，根据发病趋势对模型进行调整后，两个模型都建议一般风险的人群从45岁开始筛查。ACS在审查疾病负担与模型结果后，认为更早的筛查起始时间具有良好的效益负担平衡，能够降低结直肠癌发病率和死亡率，但由于缺乏50岁以下人群筛查效益的经验性证据,ACS以45岁为肠癌筛查起始时间的建议为合格建议，而非强烈建议9。2021年，ACG指南建议对4549岁的一般风险人群进行筛查（条件性推荐）10。ACG认为，从45岁开始筛查并切除息肉可以降低50岁以
12、上人群的结直肠癌发病率，但需要额外的筛查资源。关于从45岁开始筛查需要的额外资源的评估2021年ACG的指南提到了Ladabaum等19在2019年提出的一个Markov模型。该模型匕戢了一般风险人群从45岁和50岁开始筛查的成本效益，结果显示，从45岁开始筛查确实具有筛查效益，但在50-75岁人群中筛查的成本效益要更高。如果将50-75岁人群的筛查率提高到80%,将以1/3的成本避免3倍的结直肠癌死亡风险19。另外，ACG也认为，目前缺少从45岁开始筛查的有效性的经验性数据，以及审查45岁人群筛查策略的研究。基于同样的考量,2021年USPSTF指南作出了类似的建议：50-75岁的人群筛查为
13、A类建议，4549岁的人群筛查为B类建议。三、筛查方式结直肠癌的筛查方式可分为粪便检测、直接可视化检测、血液检测和尿液检测。目前USPSTFxACS和美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)等组织最新发布的结直肠癌筛查指南，都不推荐将血液检测和尿液检测作为常规筛查的方式。各种筛查方式对结直肠癌发病率和死亡率的影响、准确性及成本收益各有不同。本文以2021年5月USPSTF指南最新证据为基础进行简述,并以表4总结各筛查方式特点20。(-)粪便检测粪便隐血试验(fecaloccult-bloodtest,gFOBT)是基于粪便隐血最早的
14、结直肠癌筛查方式，主要检测粪便中的血红蛋白21。明尼苏达州的一项随访时间长达30年的前瞻性队列研究结果显示，每年1次的gFOBT筛查可降低结直肠癌发病率19%(RR=0.81,95%CI:0.71-0.93),降低结直肠癌死亡率32%(RR=0.68,95%CI:0.56-0.82)22ogFOBT的单次检测灵敏度较低，临床中通过从3个粪便样本中各取2个样本检测来提高灵敏度，检测肠癌的灵敏度为50%75%,特异性为96%98%23-24.FlT使用针对血红蛋白中珠蛋白的抗体，检测粪便中的血红蛋白。2004-2009年,Chiu等25以中国台湾50-69岁约500万居民为研究对象,展开了随访时间
15、6年的大型前瞻性队列研究，比较FIT筛查组人群和未筛查人群的结直肠癌死亡率，经过13轮两年一次的FIT筛查，在对选择偏差进行调整后，发现筛查组结直肠癌死亡率显著降低10%（RR=0.90,95%CI:0.840.95）25FIT在临床实践中没有gFOBT的局限性，不受饮食和药物的限制，受检者参与度较高，成本较低，灵敏度和特异性相当，见表426。因此FlT在临床工作中很大程度上已取代gFOBT成为主要的粪便隐血检测方式10；USMSTF推荐用FIT替代gF0BT7但FIT也具有其局限性，FIT的准确性受阳性阈值、性别及年龄的影响，在进展性腺瘤的检测上灵敏度较低，同时无法检测锯齿状病灶。SDNAW
16、T是目前美国食品和药物管理局唯一批准的粪便DNA检测11,通过检测粪便脱落细胞中的DNA突变（kras突变，BMP甲基化，NDRG4甲基化和-actin）联合FITz对受检者进行综合风险评分。综合风险评分超过阈值的受检者需要进行结直肠筛查。目前尚无关于SDNA-FIT降低结直肠癌发病率和死亡率的长期研究10。SDNA-FIT可以检测进展性腺瘤与无柄锯齿状病灶，检测结直肠癌和进展性腺瘤的灵敏度都高于gFOBT和FIT1分别为93%与43%,但特异性相对较低，分别为85%与89%,价格较高,见表4o需要注意的是，不管是哪种基于粪便检测方式，阳性的结果都需要进一步的结肠镜检查来验证，才能具有筛查效益。（二）直接可视化检查2021年，USPSTF推荐用于结直肠癌筛查的直接可视化检查包括结肠镜检查、乙状结肠镜检查和C
