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1、2022肝硬化合并糖尿病的中西医结合诊治(全文)肝硬化和糖尿病(DM)是两种严重影响患者生活质量及预后的慢性疾病。肝硬化与DM关系密切,其联系可以分为以下3类。(1)由DM引起的肝病，即糖尿病性肝病。它又包含两种情况：因DM加重的肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精的旨防性肝炎(NASH)、NASH相关的肝硬化和肝细胞癌；与DM相关的肝病，包括糖原性肝病和糖尿病性肝硬化。(2)肝病和DM同时并发。与DM联合发生的肝病包括血色病、慢性活动性自身免疫性肝炎和自身免疫性胆道疾病。(3)肝病引起的DM。这种继发于肝脏疾病的DM称为肝源性糖尿病(HD)1。本文就HD的中西医诊治进展进行
2、论述，以便临床医生更深入了解其现状，为临床制定个体化HD诊疗方案、提高长期生存率提供一定参考。1、HD的流行病学及危害性肝硬化患者的糖代谢异常包括空腹血糖升高(IFG)、糖耐量异常(IGT)和DM(即HD)o不同的肝硬化病因、肝功能损伤程度(ChiId-PUgh分级)、诊断DM的检测方法等造成文献报道的HD发病率从20%至IJ70%不等,DM前期(包含IFG和IGT)发病率则从60%到80%不等，均显著高于普通人群。前瞻性研究3显示，正常糖耐量、IGT和HD的肝硬化患者5年生存率分别为94.4%、68.8%和56.6%。HD是肝硬化患者生存的独立负向预后因素，也是肝硬化难治性腹水患者死亡的独立
3、预测因素。HD合并难治性腹水患者1年和2年生存率(分别为32%和18%),较无HD的难治性腹水患者(分别为62%和58%)明显降低4。HD还降低肝癌患者5年生存率5o止匕外，HD与移植后高病死率有关6。HD在肝硬化患者中的发展可被认为是肝硬化的并发症，是肝硬化的一种失代偿事件。因为HD的发生不仅缩短了患者的生存期，还增加了慢性肝病患者进展为肝硬化、肝癌及发生各种其他临床失代偿事件的风险7-8,如肝性脑病、自发性腹膜炎、消化道出血、腹腔积液及各种感染等4-5。2、HD的发病机制HD的病理生理机制复杂，目前尚未明确。肝硬化患者胰岛素抵抗(IR)和胰腺细胞功能障碍可能是两种主要的致病机制。肝硬化患者
4、肝功能下降，门体分流存在，使肝脏对胰岛素的降解和清除减少，导致全身性高胰岛素血症9。肝硬化时肝脏对晚期糖基化终末产物(AGE)的清除能力严重受损，毒性AGE的积累可通过诱导氧化应激和慢性炎症而促进IR10oHCV能够阻断胰岛素受体,也是造成IR的因素之一11。肝硬化患者在高血糖时,胰腺B细胞分泌胰岛素明显受损。由于肝纤维化、血管阻力增加和门静脉高压，晚期肝硬化患者常出现全身性缺氧，并与肝功能障碍的严重程度相关。缺氧可导致缺氧诱导因子分泌，过高的缺氧诱导因子水平对胰腺细胞有害。还有一些其他机制造成胰腺细胞损伤，与肝硬化某些独特的病因有关，例如：在慢性丙型肝炎患者中，自身免疫现象可破坏B细胞；在酒
5、精性肝病中，乙醇可引起胰腺细胞损伤；而在血色病中，此损伤是由铁过载引起。胰腺脂肪变性已被证实与NAFLD有关，脂毒性也可造成胰腺组织损伤2。止匕外,也有研究12发现遗传因素较肝脏或胰腺损伤更可能导致HD的易感性。3、HD的诊断和监测由于肝功能障碍导致肝糖输出受损和脾功能亢进导致红细胞寿命缩短，HD患者的空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbAlC)通常不表现出异常,因此二者不能作为HD诊断的可靠指标。笔者研究13发现，有83%的HD患者FPG基本正常仅餐后血糖增高；HD患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)各时间点(0、30、60、120、180min)的血糖均显著低于2型糖尿病(T2DM)患者(
6、P0.001),且有17%的HD患者血糖低于正常水平，较T2DM患者更易发生低血糖(P0.01)。因此如果肝硬化患者仅进行FPG和/或HbAlC检测，很可能会导致漏诊。OGTT应列为肝硬化患者诊断和随访的常规检查。持续葡萄糖监测也可以提高HD的诊断率14,还可以帮助监测肝硬化患者的夜间低血糖，特别是使用如磺服类、格列奈类或胰岛素类抗高血糖药物的患者15,但是该监测方法价格较高，操作相对复杂，一般多用于住院患者的短期监测16。除了OGTT外，果糖胺的测定有助于评估HD患者24周的长期血糖状态，其不因红细胞寿命缩短而改变，但对于合并低蛋白血症的患者不适用15。自我监测FPG及餐后毛细血管血糖是HD
7、患者的一个可行、易操作的密切监测方法。笔者所在科室，常规对所有肝硬化患者以餐后2h血糖进行筛查，一旦发现血糖异常，再以OGTT进行HD确诊。相较于需要抽血检测5个时间点血糖的OGTT,患者更易接受一次餐后血糖的筛查，依从性相对较好，成本也较低。4、HD与T2DM的鉴别尽管早在1898年Naunyn就提出了HD的概念1刀，但是如何精准区分T2DM和HD仍未十分明确。HD与T2DM的临床表现具有一定相似性,一个重要的区分点是事件发生的时间线。在肝硬化发展过程中DM的出现通常提示HDo而在T2DM患者中，DM通常在肝硬化发生前已存在很长一段时间。此外,T2DM患者通常存在肥胖、高血压、血脂异常等代谢
8、综合征，且有T2DM家族史，而HD多见于非肥胖患者，通常无T2DM家族史。在T2DM中，FPG与HbAlc水平升高较为常见，而HD患者中这两项指标通常正常，仅OGTT异常。与肝硬化合并T2DM患者相比，HD患者大血管和微血管DM并发症的发生率较低。HD患者的死亡原因通常是肝脏相关并发症,而合并T2DM的慢性肝病患者死亡原因通常为心血管并发症。肝移植术后,HD患者DM可以逆转，而存在T2DM的肝硬化患者，肝移植术后DM仍持续存在2。5、HD的病因病机及辨证分型如前文所述，HDT2DM虽然均有糖代谢异常，但二者的病因、临床表现等方面明显不同，HD具有其独特的中医病因病机，因而不宜按照传统的三消理论
9、辨证论治18。笔者团队为探索HD的疾病本质及证候特点，前期对肝硬化HD和T2DM患者的病史资料进行了回顾性研究19,在初步了解各组患者基本证候特点的基础上,收集了140例肝硬化患者、213例HD患者及172例T2DM患者的证候学资料，进行证候频率和多元统计分析。证候分析显示：HD的疾病本质（病本）是肝硬化，以脾虚、血瘀、肝郁为基本病机（病理基础），具有湿热证、肾虚水泛证、血瘀津亏证等三大类证型表现，与肝硬化在基本病机及证型上一致，与T2DM差异明显。笔者又利用持续葡萄糖监测技术对比HD、T2DM,并结合它们中医证候信息等进行研究20,结果显示，脾虚证HD患者较非脾虚证HD患者更易发生低血糖现象
10、。脾虚是导致HD发生的一个主要病因病机，HD的病因病机符合肝病传脾理论。金匮要略脏腑经络先后病脉证有云：见肝之病，知肝传脾，当先实脾。肝病最易导致脾虚，脾气亏虚，则脾不能运化胃腐熟的水谷，脾不藏精，则水谷精微不能储存（肝糖原和肌糖原合成减少），脾失去健运（肝糖异生异常增加），造成餐后血糖升高；空腹时，由于脾不藏精（糖原储备减少），脾不能散精（糖原分解减少），且脾失健运（肝糖异生减少），则可能造成FPG降低13,20。脾的运化、藏精、散精及健运功能相互协作，共同维持肝糖原合成分解、肝糖异生作用的平衡，保持血糖的稳定。西医认为DM的基本病理生理改变与胰腺功能异常密不可分。而在中医理论中，中医的脾从
11、解剖和生理功能角度，均包括了西医的胰腺及其功能，中医脾胰密切相关21。因此，HD的发生，除与肝病密切相关外，与中医脾病也密不可分。赵静等22认为，HD总属本虚标实之证，其继发于肝病之后,病变脏腑主要在肝，后期可及脾、肾。病机主要为肝经湿热、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚及脾肾阳虚，因此将HD分为五型。其中，肝病传脾是肝病向HD转化的基本病机。孙钧23认为HD是肝之疏泄功能失常所导致，与肝气、肝火、肝血、肝瘀等病机相关。血瘀是本病病理之一。孙贺营24认为肝病是HD的始动因子。肝胃郁热是直接病机。肝肾阴虚是内在因素，瘀血阻络是病理基础，肝病传脾是HD的转化过程，因此各HD分为肝胃郁热型、肝肾亏虚型、
12、瘀血阻络型3个基本证候类型。胡坚文等25通过研究分析，认为肝硬化分型中瘀血阻络型、肝肾阴虚型与HD的发生有非常显著的联系。仝小林院士团队18认为热、瘀、虚是HD病理基础，瘀热互结为病机之所在。综合各家论述,肝硬化的疾病本质是正虚血瘀，HD的病本是肝（肝硬化），其病位在肝，后期可及脾、肾。HD基本病机也离不开正虚（脾虚、肾虚）血瘀，可夹杂热（肝经湿热、肝胃郁热）、肝郁等病机。肝病传脾是肝病向HD转化的重要原因。目前各医家对HD的辨证分型尚未达成共识。6、HD的中西医结合治疗治病当求于本，HD疾病本质（病本）是肝硬化（肝），肝硬化是由各种病因导致的肝纤维化发展而来，首先应从控制病因及抗肝纤维化着手
13、，而不能仅着眼于纠正糖代谢异常这一疾病之标。临床上对于HD患者，首先须针对病毒性肝病、自身免疫性肝病等不同病因，可以分别联合抗病毒药物、免疫抑制剂等进行治疗。同时，还要针对肝纤维化，联合中药抗肝纤维化药物治疗。HD肝硬化患者的血糖管理具有挑战性。对于代偿期肝硬化患者，可采用与非肝硬化患者相同的生活方式干预，例如个性化饮食和运动，以减少超重/肥胖和控制血糖。患者应保持每天每公斤理想体质量至少摄入L2L5g蛋白质，以达到既减肥，又不影响瘦体质量（Ieanmass）的目的15。对于肝硬化且存在营养不良情况或肌少症的患者，应与非肝硬化营养不良患者一样补充营养。营养不良肝硬化患者可以夜间加餐以促进蛋白质
14、合成,减少饥饿的状态,但建议定期随访血糖。肝病患者多存在肝气郁结、抑郁、焦虑等心理健康问题，情志致病，调畅情志对于肝病患者防治HD亦不可或缺26。6.1 HD的西药治疗二甲双胭二甲双服应当是Child-PUghA级肝硬化患者的首选药物，因为它可针对HD的关键驱动因素IR。一些专家认为在肝硬化和DM患者中使用二甲双胭是相当安全的，且可减少肝细胞癌发生以及降低全因死亡率2刀。但在临床中，由于理论上应用二甲双服具有增加患者乳酸酸中毒的风险，从而影响了部分医生的使用意愿。实际上，因二甲双胭导致的肝硬化患者乳酸酸中毒的发生相当罕见27。中/重度肝功能受损且合并肾功能损害患者,仍可以尝试在密切监测肝肾功能
15、的情况下，使用二甲双麻。6.1.1 胰岛素促泌剂（磺眼类和瑞格列奈）一般不推荐用于肝硬化患者。当有必要时，可谨慎使用低剂量的那格列奈,并应避免低血糖28。6.1.2 糖苗酶抑制剂主要通过减少肠道对碳水化合物的吸收来降低餐后高血糖，且不影响胰岛素分泌，不易造成低血糖，非常适合以餐后高血糖及空腹低血糖为特征的HD患者29。但它控制血糖的效能有限，优点是安全性较高，阿卡波糖可应用于轻;中度肝功能受损的肝硬化患者。由于缺乏足够的安全性数据和存在胆汁淤积性肝炎的罕见风险，在严重肝功能受损的肝硬化患者中仍应谨慎应用。6.1.3 DPP-4抑制剂葡萄糖依赖的胰岛素促分泌剂，从药代动力学角度,西格列汀、利格列
16、汀、沙格列汀和阿格列;阿用于轻/中度肝功能受损的肝硬化患者口5。目前尚缺乏肝硬化患者的长期安全性应用数据，故不推荐作为治疗HD的药物。6.1.4 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)SGLT2i是一类通过抑制肾脏重吸收葡萄糖，增加尿葡萄糖排泄来降低血糖水平的新药，不增加低血糖发生的风险。虽然根据大型III期临床试验进行的荟萃分析显示，SGLT2i不会引起肝毒性，但其在肝硬化患者中的长期安全性和疗效尚未有足够的数据。有药理学研究30-31表明，随着肝功能下降，其蓄积增加，可能增加肝损伤。SGLT2i产生的糖尿和容量不足可能会导致泌尿生殖系统感染，尤其对于同时服用利尿剂的肝硬化患者和有营养不良风险的患者也不适合。对于NAFLD引起的HD患者,SG
