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1、2022结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范（全文）摘要间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTD）的常见并发症，显著影响患者预后。CTD相关ILD临床可表现为相对稳定、隐匿进展或急剧加重，患者肺功能逐渐恶化，最终导致死亡。CTD相关ILD的诊治目前面临巨大挑战，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治指南和经验的基础上，制定了本规范，旨在加强临床医生对CTD相关ILD的早期识别，规范CTD相关ILD的诊断与治疗，延缓疾病进展，改善患者预后。间质性肺疾病（ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性、非肿瘤非感染性肺部疾病的总称，又称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。ILD是结缔组
2、织病（CTD）常见的肺部并发症。CTD相关ILD可见于多种CTD,如系统性硬化病（SSc）、类风湿关节炎（RA）,多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）、干燥综合征（SS）和系统性红斑狼疮（SLE）等1。CTD相关ILD的患病率由于原发CTD病种的不同而存在较大差异，总体为3%70%12】。不同CTD引起的ILD在临床表现、影像学和病理学上可表现为不同类型，呈现各自不同的发展特点与转归。CTD相关ILD的诊断与鉴别诊断较为复杂，治疗方案个体化差异大，需多学科共同参与，包括风湿免疫科、呼吸科、放射科、病理科和康复护理等。部分ILD患者可发展为进行性纤维化性间质性肺病(PF-ILD),PF-ILD的肺
3、功能随病程进展而恶化，最终导致呼吸衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治指南和经验的基础上制定了本规范，供临床医师在诊治实践中参考，以提高临床诊疗水平，做到早诊断、早治疗，改善患者预后。一、临床表现CTD相关ILD的临床表现主要涉及CTD和ILD两方面。CTD引起ILD可与原发病同时或先后出现，不同CTD引起的ILD的临床表现亦有一定差异。(一)CTD1 .能确诊为某一种具体CTD,如SSc.RA、PM/DM、SS和SLE等，其临床表现往往具有相应疾病的特征性表现，如SSc的手指皮肤硬化，RA的对称性关节肿胀/压痛，PM/DM的肌无力和Gottron
4、疹/征，SS的口眼干和猖獗齿，SLE的蝶形红斑等，可根据相应的分类标准确诊。2 .具有自身免疫特征但不能诊断某种具体CTD,自身免疫特征常包括晨僵、关节肿胀/压痛、口眼干燥、皮疹、肌痛、肌无力、雷诺现象、GOttron疹/征、技工手、甲周红斑、指端血管炎、猖獗齿、硬指等。(二)ILD1 .呼吸困难：是ILD最常见的临床表现。多数患者为隐匿起病，呈渐进性活动后呼吸困难。ILD的呼吸困难程度、进展速度与病理类型、原发疾病等多种因素有关，与胸部X线片或胸部CT阴影分布范围有时不呈平行关系，如RA引起的肺纤维化，有时胸部X线片或CT显示典型的蜂窝状改变，但并无明显的呼吸困难。2 .咳嗽：80%90%的
5、患者有不同程度的干咳或伴有少量白黏痰。部分患者在出现肺部感染时痰量增多并可为脓性。3 .咯血：咯血在ILD中发生率很低，主要表现为痰中带血丝、小量咯血。4 .肺底爆裂音：肺部体征常无特异性。80%的ILD患者肺部听诊可闻及吸气末爆裂音（Velcro啰音），于两肺基底部明显。5 .其他表现：部分患者可出现心率加快、发绢、杵状指等。二、辅助检查1、常规检查：包括血常规、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血生化（肝功能、肾功能、电解质等）测定等。ESR.CRP常轻度增高，但缺乏特异性。大多数实验室检查对ILD的特异性诊断价值有限。2 .自身抗体谱检测：自身抗体谱检测应作为ILD的常规检查
6、，包括抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（ENA肮体、肌炎特异性抗侬MSA）、抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等，有助于发现临床表现隐匿的CTDo3 .血清生物标志物：血清涎液化糖链抗原（KL-6）、表面活性蛋白A（SP-A）、表面活性蛋白D（SP-D）、铁蛋白等生物标志物与CTD相关ILD发生或疾病活动度有一定相关性，但对诊断并无特异性。4 .肺功能检查：包括用力肺活量（FVC）、肺总量、肺一氧化碳弥散量（DlCO）测定等。肺功能检测不能明确具体ILD的病因，但在病情严重度、治疗效果监测及预后判断方面可提供客观评价依据。ILD最常见的肺功能异常为限制性通气功能障
7、碍和弥散功能障碍。典型的限制性通气障碍表现为肺容积减少，FVC、肺总量、功能性残气量（FRC）、残气量占预计值百分比80%、第1秒钟用力呼气容积（FEVi）减少，FEVFVC比值升高等；弥散功能障碍表现为DlCO降低。5 .胸部高分辨率CT:胸部高分辨率CT较胸部X线和普通CT能更清晰地分辨肺内微细结构,有助于发现CTD患者中隐匿起病的早期ILD,因此对CTD相关ILD的早期诊断至关重要。诊断ILD时几乎所有ILD患者在初始临床评价中均需要行胸部高分辨率CT检查。CTD相关ILD常对称性累及双下肺，多位于胸膜下区域。借鉴特发性间质性肺炎（HP）的影像学分类特征，CTD相关ILD的影像学特征亦可
8、分为寻常型间质性肺炎（UlP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LlP）和弥漫性肺泡损伤（DAD）等。不同CTD常见的ILD类型有一定特征性，见表Io表1结缔组织病相关间质性肺疾病的常见组织病理学和影像学特征结绵组织病肺编织俏理学特征胸部高分情车Cl典型特征s非特异色图S性肺炎网3.18透瑞至烫影,双礴底为普Mst型间更性肮炎外骞如双斑蛔格影Mii露桂波交类风湿关节炎ms间以助改外商和双鸵底可槽影总Ii家田双非特异性回S性肺炎鸵演医球场生寰彰非樗异性S性新炎然宸磨玻建密裳能金发性I淡/皮肌炎等常型间质性肺炎夕卜镯和双耗磔?格能但IMe楼改受机化性展炎气
9、道不均匀灾变.弥漫性梦。历干S好合征非特异性旬度性属类SWeJaB性间怎性敝薄登寰性改支.电球琉宝蹲.小叶牛M节系统性红展猿年弥漫性防泡质保混合性结缭8织标非例电旬雷恒JEift网梏影.ssas.5s(m6 .纤维支气管镜：支气管肺泡灌洗液的细胞学检查对ILD的诊断和预后的意义仍存争议，但支气管肺泡灌洗液的检查有助于鉴别诊断，常用于ILD与肺部感染、过敏和肿瘤等疾病的鉴别。7 .外科肺活检：肺活检虽然是诊断ILD的金标准，但因其有创性且存在一定诱发病情恶化的可能,因而CTD相关ILD患者行外科肺活检包括胸腔镜肺活检和开胸肺活检）的获益始终存在争议。肺活检对鉴别诊断的意义更大，可用于ILD与感染
10、、过敏和肿瘤等疾病的鉴别诊断。三.诊断目前CTD相关ILD尚无公认的诊断标准，主要是风湿免疫科和呼吸科医师对CTD和ILD进行诊断，并通过病史询问、影像学、痰或支气管肺泡灌洗液检查，甚至肺组织活检病理检查等与肺部感染、肿瘤、心脏疾病、药物及过敏等其他病因引起的肺间质病变进行鉴别，最终确诊CTD相关ILDo1.CTD的诊断：CTD可参考各病种的分类标准明确诊断。SLEsSS.SSc.RA、PM/DM等均可采用相应的国际通用分类标准进行诊断。2.ILD的诊断：结合患者的症状如进行性呼吸困难、干咳，肺部体征如双肺底Velcro啰音，肺功能检查提示限制性通气障碍和弥散功能障碍，胸部高分辨率CT提示弥漫
11、性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变、牵拉性支气管扩张或肺结构改变等做出ILD的诊断。3.具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的诊断：临床上能诊断为ILD亦具有潜在的自身免疫病特征但又不符合上述CTD的分类标准，可诊断为IPAFo目前采用2015年欧洲呼吸病学会（ERS）和美国胸科学会（ATS）提出的IPAF分类标准进行诊断3。2015年ERS/ATS提出的IPAF分类标准：存在ILD（胸部高分辨率CT或外科肺活检证实），并且（1）除外其他已知病因；（2）尚不能诊断某一确定的CTD;（3）至少具有如下3个特征中的2个：A.临床表现：（1）远端
12、手指皮肤裂纹（技工手）；（2）远端指尖皮肤溃疡；（3）炎性关节炎或多关节晨僵60min;（4）手掌或指腹的毛细血管扩张症；（5）雷诺现象;（6）不明原因的手指肿胀；（7）不明原因的手指伸侧的固定性皮疹（Gottron征）。B,血清学表现：（I）ANA滴度1:320,弥漫型、斑点型、均质型，或ANA核仁型（任意滴度），或ANA着丝点型（任意滴度）；（2）类风湿因子2倍正常参考值上限；（3）抗CCP抗体阳性；（4）抗双链DNA抗体阳性；（5）抗SSA（R。）抗体阳性；（6）抗SSB（La）抗体阳性；（7）抗核糖核蛋白抗体阳性；（8）抗Sm抗体阳性；（9）抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体阳性；（10
13、）抗tRNA合成酶（如J。1PL-7、PL-12;其他包括EJ、OJsKS、ZostRS）抗体阳性；（11）抗PM-ScI抗体阳性；（12）抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性。C.形态学表现：（1）胸部高分辨率CT提示：NSIP,或OP,或NSlP重叠OP,或LlP;（2）外科肺组织活检病理类型：NSIP,或OP,或NSlP重叠OP,或LlP,或间质淋巴细胞浸润伴生发中心形成，或弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴或不伴淋巴滤泡形成）；（3）胸腔多部位受累（除间质性肺炎外）：原因不明的胸腔积液/胸膜增厚；原因不明的心包积液/心包增厚；原因不明的内源性气道疾病，包括气流受阻、细支气管炎或细支气管扩
14、张（经肺功能、影像或组织病理学证实）；原因不明的肺血管病变。四、病情评估确诊的CTD相关ILD患者应行病情的全面评估，包括CTD病情评估和ILD病情评估。1.CTD的病情评估：主要依据各个CTD公认的整体疾病活动性评估体系及针对主要受累器官的评分方法进行综合评估，如SSC的皮肤改良Rodnan评分，RA的28个关节疾病活动性评分（DAS28）,SLE疾病活动指数（SLEDAI）,不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）,炎性肌病的病情活动度评分（MYOACT）,原发性干燥综合征的欧洲抗风湿病联盟疾病活动度指数（ESSDAI）等。2.ILD的病情评估：包括肺功能受损严重程度及ILD治疗可逆性的评估
15、。肺功能评估指标包括FVC.DLCO、肺总量等水平和变化趋势；胸部高分辨率CT评估是对不同病变性质和范围进行评估；动脉血气分析包括动脉血氧分压、动脉血氧饱和度和肺泡-动脉血氧分压差HA-a）O2等。通过临床表现和前述检查对ILD的严重程度及可逆性做出整体判断，包括预测肺纤维化病变的进展。五.治疗（-）治疗目标CTD相关ILD治疗的短期目标是控制CTD和ILD的病情延缓进展，远期目标是最大程度地延长患者生存期，提高患者生活质量。因此，CTD相关ILD的治疗目标是CTD和ILD同时达到病情缓解，即双重达标。判断CTD病情达标主要依据各CTD公认的整体疾病活动性评估体系，达到完全缓解或低疾病活动度。ILD病情达标尚无公认的标准，中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组拟定的标准为：根据胸部高分辨率CT特征及治疗反应，判断ILD的主要病变是否可逆，如为可逆性病变，则达标标准为临床无干咳、活动后呼吸困难等症状，胸部高分辨率CT提示活动性病变完全消失或仅遗留少许纤维化病灶，肺功能提示FVC占预计值百分比恢复至70%;如为不可逆病变，则达标标准为原有ILD相关症状无恶化、加重，胸部高分辨率CT提示原有不可逆病变范围无扩大,肺功能提示FVC占预计值百分比恶化10%/年。（二）治疗原则CTD相关ILD的治疗原则为早期、规范、
