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1、2022胰腺神经内分泌瘤肝转移综合治疗策略（全文）胰腺神经内分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类复杂的异质性肿瘤,按临床症状可分为功能性（占30%40%）和非功能性，按流行病学特征可分为散发性和遗传性，按组织学特征可分为G1/G2/G3神经内分泌肿瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）o临床中，高达32%77%的pNENs患者诊断时发生肝转移，肝转移往往是肿瘤进展最快的转移部位，为pNENs最重要的独立预后因素。A.Frilling等人将NENs肝转移分为3型:简单型（I型）：转移瘤局限于一叶或相邻两段，可行标准的解剖性切除，占20%25%复杂型（II型）：一叶为主，伴周围较小的
2、、散在分布的卫星灶，但仍可外科处理，占10%15%o弥漫型（m型）：为两叶弥漫分布的转移瘤，通常无法手术干预，占60%70%A.Frilling等提出的神经内分泌瘤肝转移分型G1G2PNET主要有四种不同的I型肝转移表现：富血供，边界清，中等大小；富血供，边界不清，呈满天星”分布；富血供，边界清，大团块状；乏血供，边界不清，呈满天星”分布。陈洁教授指出，临床中相当部分PNENS肝转移为弥漫型，患者预后较差。对于这类患者的诊治较为棘手，近年来的国内外临床实践和研究探索发生了一些新变化。肝转移肿瘤负荷显著影响药物治疗的生存获益从2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南来看，对于转移性N
3、ET患者，主要建议先进行药物治疗或观察，药物治疗无效后才考虑局部治疗。然而，分析NET的一些经典药物临床研究，可以发现肝转移负荷会很大程度上影响药物疗效。在SSA抗肿瘤生长的经典临床研究CLARINET中（MartynECaplin,eta.Endocrine2021）,肝转移负荷25%相较于25%的患者，PFS缩短一半（24.1vs50.8个月）。来自NETCONECTNetwork的回顾性研究（ElettraMerolaletaI.Oncologist,2021）显示,SSA用于Ki-6710%的患者中，肝转移负荷25%的患者PFS同样比25%的患者更差（9.7vs15.0个月）。旨在建立
4、SSA治疗预测模型的GETNE-TRASGU研究（AIbertOCarmona-Bayonaszetal.CHnO7c2019）发现,肝转移负荷大于50%是与SSA治疗PFS负相关的因素，而肝转移负荷小于25%是与SSA治疗PFS正相关的因素。来自法国的FOLFOX治疗进展期消化道分化良好NETs的回顾性研究（PaulGirot,etaI.Neuroendocrinologyl2022）发现，肝转移负荷大于50%是PFS不佳的预测因素。上述研究表明，肝转移肿瘤负荷可显著影响药物治疗的生存获益，肿瘤负荷较高的pNENs患者药物治疗预后更差，可能需要对传统先全身再局部治疗”的策略进行调整。能否通过
5、早期减瘤治疗改善药物治疗的生存获益？2016版ENETS指南给出了NET肝转移的治疗框架：全身治疗包括药物、PRRT等；局部治疗包括手术（切除、肝移植等）、介入治疗（射频消融、TAE/TACE等）。但缺乏高质量的循证医学证据来回答全身治疗或局部治疗的方式和时机选择等问题。如何科学合理地使用全身治疗、局部治疗？缺乏高质量的循证医学证据，指南中仅仅笼统地建议基于专家经验进行个体化处理。在外科治疗方面（1厚前的NET肝转移手术治疗目标是要追求R0/R1切除，或减瘤90%,确保原发灶可切除（或已切除），但这样的目标是否过于苛刻？接近RO切除、减瘤效果显著（比如70%）但达不到90%.原发灶较小而未切除
6、的患者是否对后续药物治疗也有利？（2）肝移植的米兰标准要求包括肝内肿瘤负荷50%等，但肿瘤负荷小的肝转移完全有可能通过合理的药物联合局部治疗获得较长期的疾病控制；ENETS肝移植的最低要求包括无肝外病灶等，但对一些弥漫肝转移、肝功能开始衰竭而肝外可能只有一两个小转移病灶的特别是年轻患者，这个标准又是否合理？01病例1,为胰头NETG2,弥漫性肝转移，黄疸严重，无法通过引流或改道手术缓解。患者接受了肝胰十二指肠联合移植，术后给予抗排异和SSA治疗，目前已经生存近3年，肝外转移疾病稳定。病例1男性，25岁，胰头NETG2,肝转移重度黄疽，术前MRl猛示腰头MT,肝弥漫转移，主要肿而负荷在肝脏此外有
7、左镇野区，心包旁，族腺后方、腹主动味周图多发散在淋巴结转移，右耻野骨转移,病例1的术前MRI检查这是一例挑战指南的肝移植病例，联合器官移植解决了患者迫在眉睫的肝功能衰竭问题，术后通过药物治疗肝外的散在转移病灶，达到了让患者生存获益的目的。神经内分泌肿瘤肝转移的局部和全身治疗探索鉴于指南意见和循证医学证据的缺乏，陈洁教授及其团队提出了以下思考：（1）在全身治疗中，需考虑肿瘤部位、功能性、分级分类、分期、生长速度、血供、代谢、生长抑素受体表达、药物毒性和患者基础疾病、有无预测疗效的标志物、药物可及性等；（2）在局部减瘤治疗中哪些患者适合手术、消融、介入或联合介入选择TAE还是TACE、用什么栓塞剂
8、以及多少次栓塞，局部治疗的时机，原发灶是否必须切除等问题。她进一步分享了临床病例的诊治经验。02病例2,胰头pNETG2,无功能性，肝脏弥漫性、囊性转移。第一阶段给予长效奥曲肽+TAE（4次）治疗，肝内病灶减瘤超过90%、胰头原发灶控制稳定；第二阶段性保留幽门胰十二指肠切除术，术后继续长效奥曲肽维持治疗，目前PFS已达32个月。该患者诊治经过表明，囊性转移病灶也适合TAE;而且在优先处理肝转移灶减瘤后，可转化手术切除原发灶。03病例3,胰尾巨大pNETG2,肝脏多发转移，经过第一阶段长效奥曲肽+TAE治疗，肝内残存散在的高糖代谢小病灶，第二阶段外科切除原发病灶，术后长效奥曲肽维持治疗获得了满意
9、的疾病控制。04病例4,胰体pNETG2,肝内弥漫转移，但原发灶体积较小。患者经过3次TAE后达到肝内病灶减瘤，同时给予舒尼替尼治疗,目前PFS达15个月。该病例表明,原发灶较小、肿瘤负荷主要在肝脏的情况下，原发灶未必需要切除。05病例5,胰尾NETGl,肝内弥漫转移且边界不清，胰原性门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血。先给予胰体尾切除+脾切除+门体静脉断流，解决出血风险，继而予以长效奥曲肽TAE治疗，但4次TAE后肝负荷减瘤效果不明显。该病例表明，应优先处理出血危及生命的原发灶；且并非所有HI型肝转移都适合TAEo陈洁教授团队回顾研究了2016-2020年期间116例通过长效奥曲肽+TAE
10、治疗的G1G2NET肝转移病例（LiuYreta.CancerMed.2022）,结果显示：该联合方案下的中位PFS为13.6个月，且肝转移负荷50%、Ki-6710%和骨转移是PFS的独立预后因素；TAE的ORR可达78.4%,而且肝转移负荷25%、Ki-6710%x无骨转移、肝转移肿瘤边界清晰的患者TAE疗效更好；此外，肝转移负荷25%50%（16.7vs4.3个月）、50%（12.6VS4.4个月）的患者如果TAE达至ICR/PR,贝IJPFS较未达到CR/PR患者显著延长。TAE达至(JCR/PR的患者PFS显著延长(C.肝转移负荷25%50%;D.肝转移负荷50%)陈洁教授总结I型肝
11、转移瘤介入减瘤策略：(1)主要适用于G1G2NET或类癌/非典型类癌；(2)功能性肿瘤需尽快控制激素分泌，欧美指南均推荐在药物治疗基础上尽早做局部减瘤治疗；(3)无功能性肿瘤如果肝转移负荷过大，患者生存期明显缩短，药物治疗疗效差，也建议尽早做局部减瘤治疗；(4)选择TAE减瘤时，建议采用永久性固体栓塞剂(聚乙烯醇颗粒PVA和40-120微米EmbOSPhere);(5)肝脏肿瘤负荷30%50%的患者影像学反应最佳,肿瘤负荷超过75%则需分次栓塞；(6)肿瘤的大小、分布、血供、糖代谢可能与TAE疗效相关。近年来的指南有所变化,2020版NCCN指南已经对肝转移外科治疗、消融、肝动脉栓塞的方式和指征等专门进行了阐释；2022年最新版的NCCN指南也指出，对于症状性、肿瘤负荷较高、显著进展性疾病患者，可以考虑将局部治疗提前至全身治疗之前。这些国际指南的变化与上述研究探索和临床实践经验是相符的。
