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1、2023动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的治疗（全文）一刖言在15-20%的缺血性卒中或短暂性脑缺血性发作的患者中发现动脉粥样硬化性颈动脉疾病，颈内动脉狭窄50%或以上。然而在一系列病例研究中，仅仅认为颈动脉狭窄是8%缺血性卒中或短暂性脑缺血性发作患者的根本病因。据估计，全球30-79岁的男性和女性颈动脉狭窄的患病率分别为1.8%和1.2%。30-34岁男性人群患病率为0.5%,75-79岁人群患病率为6.9%30-34岁女性人群患病率为0.3%,75-79岁人群患病率为4.3%。尽管目前有大量的研究证据，但对症状性和无症状颈动脉狭窄的管理仍然存在很多问题。改良的药物治疗降低了动脉粥样硬化相关颈动脉狭
2、窄的发病率和死亡率，这使得对颈动脉血运重建的获益提出了怀疑。除了狭窄程度测量之外，动脉粥样硬化斑块形态成像进一步提高了卒中风险患者的识别，这些患者更有可能受益于颈动脉血管重建术，包括一些以前认为没有卒中风险的人群。颈动脉内膜剥脱术和支架植入治疗症状性颈动脉狭窄的选择是由大量随机试验的证据所决定的，但自这些试验结果发表以后，支架植入手术在过去十年中取得了重要的技术进步。支架植入术在无症状颈动脉狭窄中的作用仍不明确。令人担忧的是，现在没有很好的症状表明许多接受颈动脉血运重建的患者能从中获益。因此我们认为对颈动脉粥样硬化治疗的科学实践基础进行综述是必要的。在这篇综述中我们讨论了药物和有创性治疗的现有
3、证据，强调了风险预测和治疗的进展，并指出了仍然存在的不确定性和正在进行的研究领域，为现在和未来的个性化治疗决策提供了基础。非动脉粥样硬化性颈动脉疾病，如夹层或纤维肌发育不良以及卢页内动脉粥样硬化不在本综述中讨论。病理生理学动脉粥样硬化多发生在颈动脉分叉处，多累及颈总动脉远端和颈内动脉近端;极少的情况下累及颈总动脉起始部和颈动脉颅内海绵窦段。颈动脉狭窄引起卒中或短暂性脑缺血发作的最重要机制是动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓或斑块碎片远端栓塞（图1）。斑块中炎性反应在这一过程中起着重要作用。其他公认的卒中机制包括颈内动脉颅外段的血栓到颅内的迁移或栓塞以及血流动力学损伤（即脑灌注减少）。传统上认为
4、颈动脉疾病是卒中或短暂性脑缺血发作的潜在原因，大于50%的狭窄与同侧颈动脉区域相关症状有关。然而小于50%狭窄的动脉粥样硬化斑块也可能导致栓塞性卒中或短暂性脑缺血性发作。如果颈动脉狭窄在过去6个月内导致同侧眼缺血事件（短暂性单眼失明或黑蒙或视网膜梗死）或大脑半球（短暂性脑缺血发作或卒中），定义为症状性颈动脉狭窄。当确定大动脉动脉粥样硬化为短暂性脑缺血发作的根本原因时，在所有原因中，早期卒中复发风险最局U图1：颈动脉狭窄导致卒中的病理生理学最佳药物治疗最佳的药物治疗和生活方式的改变是颈动脉疾病有效治疗的基础,适用于所有的患者（表1）o在无症状颈动脉狭窄患者中推荐低剂量阿司匹林治疗预防心脑血管事件
5、是合理的。从长期看，低剂量利伐沙班（2.5mg,每日2次）联合阿司匹林预防稳定动脉粥样硬化疾病患者（包括无症状颈动脉狭窄患者）卒中和其他心血管事件方面优于阿司匹林单药治疗。表1:颈动脉疾病的最佳药物治疗抗血栓治疗无症状颈动脉狭窄阿司匹林、阿司匹林加双哪达莫或氢口比格雷低剂量利伐沙班（2.5mg,每日两次）加阿司匹林症状性颈动脉狭窄导致轻型卒中或短暂性脑缺血发作阿司匹林加氯叱格雷3周-3个月阿司匹林加替格瑞洛30天此后进行单一抗血小板治疗如果有抗凝指征（如心房颤动患者），则口服抗凝药物降脂治疗健康饮食加上以下药物达到低密度脂蛋白14mmolL的目标：他汀类药物，联合或不联合依折麦布依折麦布PCS
6、K9抑制剂降压治疗使用降压药物达到在诊所测量血压14090mmHg或在家测量的13585mmHg的目标值。2型糖尿病的血糖控制使用降糖药物达到糖化血红蛋白A1c6.5%的目标值。生活方式改变戒烟减肥定期锻炼（每周150分钟适度有氧运动）症状性颈动脉狭窄导致近期轻型卒中或短暂性缺血发作的患者，在首次事件发生后3周-3个月内使用阿司匹林联合氯毗格雷抗血小板治疗,或在首发事件发生后30天内使用阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板治疗，随后进行单一抗血小板治疗。与阿司匹林联合氯口比格雷抗血小板治疗不同，与其他原因导致的卒中相比，替格瑞洛联合阿司匹林双重抗血小板治疗对症状性大动脉粥样硬化更有效。在没有药物预防的
7、研究人群中，心房颤动和颈动脉疾病共存会增加卒中风险。然而在每日一次口服Xa直接因子抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗预防房颤卒中和栓塞的试验中（ROCKETAF）,比较利伐沙班和华法林治疗心房颤动患者，同时存在的颈动脉疾病并未增加卒中风险。因此没有证据支持在房颤合并无症状颈动脉狭窄患者在口服抗凝治疗的基础上加用阿司匹林。然而症状性颈动脉狭窄伴发心房颤动的个体患者，其发展为动脉粥样硬化的风险较高（例如临床症状或影像学上反复出现同侧栓塞或斑块不稳定的影像学特征），可能受益于在口服抗凝的基础上暂时加入抗血小板治疗，以防止颈动脉血管重建术前早期卒中复发。美国心脏病学会和欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会的
8、降脂治疗指南认为，无症状和症状性颈动脉狭窄都是明显动脉粥样硬化性心血管疾病标志，具有极高的心脑血管病风险。症状性颈动脉狭窄的患者动脉粥样硬化性心血管疾病存在卒中或短暂性缺血发作风险。一些指南中甚至认为即使存在无症状的颈动脉斑块（无症状的颈动脉狭窄）也等同于动脉粥样硬化性心血管疾病。目前尚不清楚轻度无症状颈动脉狭窄（狭窄50%）的患者在没有其他心血管疾病病史的情况下是否可以从积极降低胆固醇中获益，以及斑块不稳定性的影像学特征是否能为此类患者降低胆固醇带来额外建议。目前欧洲指南建议心血管风险极高的患者LDL胆固醇目标为1.4mmol/L,而美国指南则建议高强度他汀类药物，而不考虑血清胆固醇浓度。P
9、CSK9抑制剂洛昔单抗或阿利洛昔单抗联合现有的他汀类药物治疗,可将基线LDL胆固醇降低约60%,从而预防动脉粥样硬化疾病患者的心血管事件。然而目前关于PCSK9抑制剂在颈动脉疾病患者中的应用数据尚不充分。高血压患者的血压控制、糖尿病患者的血糖控制、戒烟和减肥是颈动脉疾病药物管理的其他重要因素。大多数颈动脉狭窄患者可耐受低血压。在降压治疗中出现血流动力学损害症状时，可根据临床判断在个别患者中选择更高的血压目标值。药物治疗的进展，特别是他汀类药物和其他药物的广泛应用实现低胆固醇浓度，更严格地遵守血压目标以及对其他危险因素的控制，似乎降低了药物治疗的无症状和症状性颈动脉狭窄患者的卒中的风险。大动脉粥
10、样硬化引起的短暂性脑缺血发作后90天内，大型登记研究观察到卒中风险从15年前的20%下降到2016年的6%o虽然下降的部分原因可能是更快速的专业评估和选定患者的早期颈动脉血运重建，但药物治疗的进步也是原因之一。症状性颈动脉狭窄的血运重建上个世纪的最后二十年中明确了颈动脉内膜剥脱术对症状性颈动脉狭窄患者的获益。北美症状性颈动脉内膜剥脱试验（NASCET）表明,严重症状性颈动脉狭窄（管腔狭窄70%）患者2年内发生任何同侧卒中（包括围手术期事件）的风险从26%降至9%（pO.OO1）。中度狭窄患者（50-69%）在5年后卒中风险从22.2%降至15.7%（p=0.045）,也观察到了适度的获益。欧洲
11、颈动脉手术试验（ECST）表明颈动脉内膜剥脱术仅对症状性颈动脉狭窄80%或更严重的患者预防卒中获益,但两项试验对狭窄程度的测量有所不同。在NASCET、ECST和较小的退伍军人事务试验的汇总分析中，使用NASCET方法重新分析了ECST血管造影,严重狭窄患者（70%）动脉内膜剥脱术的5年卒中绝对风险降低率为15.9%,中度狭窄患者（50-69%）为4.6%颅外白页内搭桥手术对颈动脉闭塞患者的卒中预防无效。经股动脉通路血管内支架治疗是一种替代选择。几项随机试验比较了颈动脉支架植入术与动脉内膜剥脱术治疗症状性颈动脉狭窄的风险和获益。症状性颈动脉重度狭窄患者的动脉内膜剥脱术与血管成形术（EVA-3S
12、）试验在纳入527例患者后因为支架植入组手术相关性卒中或死亡风险（30天）超过了动脉内膜剥脱术组（9.6%vs3.9%）提前中止。支架为主的经皮颈动脉血管成形术与内膜剥脱术（SPACE）试验（纳入了1214名患者方艮告了类似的手术相关性卒中或死亡风险支架组为7.4%,颈动脉内膜剥脱组为6.6%,但根据其设计该试验无法证明支架的非劣效性。国际颈动脉支架研究（ICSS）纳入了1713名患者,在一项中期分析中，支架植入组的手术相关性卒中或死亡风险明显高于动脉内膜剥脱组（7.4%vs3.4%;风险比2.16,95%C11.40-3.34;p=0.004）,支架植入组的手术相关性卒中或死亡风险(6.0%
13、)低于之前的试验，但仍高于动脉内膜剥脱组(3.2%;风险比1.89,95%C11.11-3.21;p=0.02)o2020年更新的Cochrane颈动脉支架植入术与动脉内膜剥脱术的系统综述和荟萃分析纳入包括上述大型试验等8项试验数据。对5184例症状性颈动脉狭窄患者的分析显示，支架植入术和动脉内膜剥脱术的手术相关性卒中或死亡的平均风险分别为7.3%和4.4%,随机效应比值比(Or)为1.74(95%Cl为1.302.33;P=00002)皮持所有试验人群中使用动脉内膜剥脱手术。无症状颈动脉狭窄的血管重建在无症状颈动脉粥样硬化研究和无症状颈动脉手术试验(ACST)中，在无症状颈动脉狭窄60%或更
14、高的患者中,颈动脉内膜剥脱术持续将5年累积卒中风险从药物治疗的约11%降低到约6%o在CREST登记的1181例无症状颈动脉狭窄患者中,支架植入和动脉内膜剥脱在手术相关性卒中或死亡风险方面无显著差异(2.5%vs1.4%)o无症状颈动脉试验1(ACT-1)纳入1453名患者，其中支架植入组和动脉内膜剥脱组的手术相关卒中或死亡风险分别为2.9%和1.7%,差异无统计学意义。2021年8月无症状颈动脉手术试验(ACST-2)发表了初步结果，纳入了3625名无症状颈动脉狭窄患者，使得无症状颈狭窄支架植入与动脉内膜剥脱术的证据增加了T宫多。支架植入组的手术相关性卒中或死亡风险为3.7%,动脉内膜剥脱术
15、组为2.7%,支架植入组和动脉内膜剥脱术组的手术致残性卒中或死亡率分别为0.9%和1.0%。总的来说在这些试验中,支架植入术和动脉内膜剥脱术的术后卒中风险没有显著差异。在目前药物治疗下，卒中风险的降低可能降低了许多无症状颈动脉狭窄患者以及一些症状性颈动脉狭窄症患者的血运重建需要。然而与手术相关的颈动脉血运重建风险也有所下降。几项在最佳药物治疗的背景下，研究比较颈动脉血运重建与单纯药物治疗的获益(表2)。表2:正在进行的颈动脉血运重建的随机试验SendAsymptomaticCarotidSurgeryJriaI(trialregistrationIsRCrN21144362)Stentingv
16、ersusendarterectomyforasymptomaticcarotidstenosis;recruitmentof3625patientsfrom28to2020,follow-upongoing;130studysitesin33countriesSendEuropeanCarotidSurgeryTriaI(trialregistrationISRCTN97744893)RevascularisationVersusoptimisedmedicaltherapyaloneforasymptomaticorlow-to-intermediaterisksymptomaticcarotidstenosis;recruitmentof429patientsfrom2012to2019Jollow-upongoing;23studysitesinEuropeandCanadaCa
