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1、2023急性缺血性脑卒中血管内治疗无效再通的病理生理机制和潜在治疗策略(完整版)摘要血管内治疗是急性前循环大血管闭塞缺血性卒中的一线治疗方案。然而越来越多的研究表明，即使及时开通闭塞血管，仍有接近半数的患者后期功能恢复不佳,这一现象被称为无效再通二无效再通的病理生理机制复杂，可能包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化、脑血管自动调节功能受损以及低灌注体积较大等。针对这些机制的靶向治疗策略已经在基础研究中进行尝试，但其向临床的转化仍有待探索。文中针对无效再通的病理生理机制和靶向治疗策略作一综述，重点关注无复流现象的机制和靶向治疗策略，以加深对这一现象的全面认识，为改善血管内治疗的
2、疗效提供新的转化研究思路和潜在干预靶点。多项临床研究已经证实，对于前循环近端大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患者,血管内治疗(endovasculartherapy,EVT)优于常规治疗，可改善患者的临床预后，并得到各国指南的工A级推荐。随着神经介入器材的更新迭代和技术水平的不断进步，目前EVT可以达到80%以上的再通率；然而，高再通率的背后，仍然约有一半接受EVT的患者在3个月时表现出不良的功能预后，即无效再通1o临床研究表明,无效再通与患者基线临床特征、影像学参数、血浆生物标志物含量和EVT参数相关2,3o有研究者提出，优化病例选择、EVT流程和技术是减少无效再通的可行路径3o另一种具有充分
3、前景的干预策略是EVT联合神经保护治疗,针对无效再通的具体病理生理环节进行靶向干预4o但目前为止，无效再通的病理生理机制尚不十分明确，可能包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化、脑血管自动调节功能受损以及低灌注体积较大等1L针对这些机制的靶向治疗策略已经在基础研究中进行尝试，但向临床的转化仍有待探索。因此，我们以缺血性脑卒中脑梗死血管内治疗机械取栓无效再通无复流ischemicstroke,fwendovasculartreatmentthrombectomyfutilerecanalizationno-reflow”等作为关键词在万方数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医
4、学文献数据库、Pubmed.WebofSCienCe等数据库检索从建库至2022年2月发表的缺血性脑卒中血管内治疗后无效再通发生机制和治疗的相关文献，以近5年发表的文献为主。我们针对无效再通的病理生理机制和靶向治疗策略作一综述，重点关注无复流现象的机制和靶向治疗策略，以加深对这一现象的全面认识，为改善EVT的疗效提供新的转化研究思路和潜在干预靶点。一、无效再通的研究现状(-)无效再通的定义急性大血管闭塞缺血性卒中患者在EVT后达到良好再通的情况下,仍出现3个月后的神经功能预后不良，则被称为无效再通5Jo这一概念包含2个层次:(1)取栓后血管造影证实闭塞的大血管达到良好再通，在脑梗死溶栓(Thr
5、ombolysisinCerebralInfarction,TICI)分级评分上达到达到2b-3、改良脑梗死溶栓(modifiedThrombolysisinCerebralInfarction,mTIQ)分级或扩展脑梗死溶栓(expandedThrombolysisinCerebralInfarction,eTICI)分级评分上达到2c-3的再通;(2)3个月的改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分3分(也有部分文献定义为4分)2o(二)无效再通的发生率HERMERS研究中前循环大血管闭塞性脑卒中EVT的无效再通发生率为43%5L而对于延迟时间窗进行EVT
6、的患者，纳入发病6-24h内的DAWN(DWIorCTPAssessmentWithClinicalMismatchintheTriageofWakeUpandLatePresentingStrokesUndergoingNeurointerventionWithTrevo)研究和纳入发病616h的DEFUSE-3(EndovascularTherapyFollowingImagingEvaluationforIschemicStroke3)研究发现无效再通率分别为43%和41%6,7O最近，我们纳入12项EVT的临床研究并进行荟萃分析，结果表明前循环闭塞的无效再通发生率为32.4%56.7%
7、,中位值50.5%20而对于后循环卒中，基底动脉闭塞血管内治疗与标准内科治疗对比(basilararteryocclusionendovascularinterventionversusstandardmedicaltreatment,BEST)研究显示在发病8h内接受EVT患者的无效再通率为46%8o()无效再通的预测因素比较公认的无效再通的预测因素包括高龄、高NIHSS评分和低Alberta卒中项目早期CT评分(AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore,ASPECTS发病至再通时间较长、脑白质疏松、脑萎缩、取栓次数较多等1,2O另外，侧支循环、血浆生物标志物如白细胞
8、介素-6、C反应蛋白、血管性血友病因子裂解酶(adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondintype1motifs,member13)等均被报道与无效再通相关，但尚需更多大样本前瞻性研究进一步确认2,3O我们的荟萃分析结果表明，高龄、女性、合并症、入院收缩压、血糖控制不良、闭塞部位、未进行静脉溶栓和术后并发症等都是无效再通的预测因素2o无效再通耗费了大量的人力物力和医疗资源，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济负担,如何改善EVT后的功能预后是神经介入领域的一个难题。尽管通过优化患者选择、改善卒中急诊绿色通道流程以尽量缩短发病到再通时间、改良
9、手术器械和技术以减少取栓次数并增加首过效应比率、加强术后监测和管理等手段，可以一定程度上减少无效再通的发生，但对阐明无效再通的病理生理机制、提供新的转化研究思路、筛选潜在干预靶点并针对开发新型的神经保护药物早期联合使用的需求依然迫切。二、无效再通的病理生理机制及潜在干预策略无效再通的病理生理机制复杂，目前尚未研究清楚，可能的机制包括组织无复流、早期动脉再闭塞、侧支循环不良、出血转化以及低灌注体积较大等。（-）无复流无复流是指尽管闭塞的血管得到完全再通，但由于微循环灌注受损，仍然没有恢复组织再灌注90虽然无复流在冠状动脉缺血再通和脑卒中的动物实验中有所阐述，但有关脑卒中EVT后无复流的临床研究却
10、很少，目前为止仅有5项（表1）10,11,12,13,14这5项临床研究的设计、再灌注评估方法、无复流定义均有所不同，无复流的发生率也有很大差异（3%42.5%1其中Ng等10还发现，无复流区域在磁共振灌注影像上呈现局部脑血流量和脑血流速度下降，而平均通过时间却不增加甚至降低的独特低灌注现象，明显不同于急性大动脉闭塞所致脑梗死的局部脑血流速度下降而平均通过时间增加的灌注特征。这一发现是否是急性缺血性脑卒中无复流现象的特征性影像学表现，尚需进一步研究来进行证实。裳1急性前循环大血管闭塞血管内治疗成功再通后脑低灌注（无直流现象）研究总结Table1Summaryofstudiesoncerebra
11、lhypoperfusion（no-reflow）followingsuccessfulrecanalizationofacuteanteriorcirculationlargevesselocclusiontreatedbyendovasculartherapy作衣（发表年f）发病到股动脉分刺的发病到再i的同再邂癖灌注泮估的诵的浑t再灌击估方法无比S定义无旬8发生率Markel111(2014)6.0(4,7-,3)hS12h内TlcIM2b-3PWI与MSEPwl相比,Tmax6S,体积下降少于50%6/40(15%)田间(2018)国雕193(154-301)min1-3d2b-3TCD
12、龙阱砌谢08则丽20%S5WHS1227.9%RuberaSf【口】(2020)r287(17792)min30rmnmaff分3CTPTmax6s40/94(42.5%)TerSchiptxxstSI114】(2021)回雎150(124-202)min196(154-230)mm24(20-27)hmaff分纪3ASl相对于对例区域的40%脑血流速度度任+IH访前共振成像上底僵注区域存在赖1/33(3%)3个Rl机梗死区葩血次雷或脑（2手8度BE上器Ngsg110I(2022)对照KE床法脍事后(2OH290)24hea评分2C-3CTP*MRP旗磔注;与对SWt像区域比.梗死区由皿3M5
13、肱口五速度值下IS33/130(253%)ff15%注：Tra：栓；m：；ea：SteffiJi：PwI：tcd：ctp：asl：砌白受标记；MRP：m共报步海m强澹注52:Tmax:魅余功转达射间1.无复流现象的病理生理机制：（1）血液细胞成分的作用：病理学研究发现，无复流区域内的毛细血管存在淤滞的红细胞、白细胞和血小板等细胞成分，这些淤滞的细胞成分导致血液黏度增高和血流缓慢，被认为是导致微循环障碍的重要机制之一15o日Amki等16在凝血酶诱发的大鼠大脑中动脉栓塞（middlecerebralarteryocclusion,MCAO）模型中，观察重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓以后的无复流现象
14、，发现白细胞尤其是中性粒细胞的黏附与阻塞是导致远端毛细血管阻塞的主要原因。Erdener等17在小鼠短暂性MCAO模型中，利用高时空分辨率成像发现在缺血半暗带区域存在毛细血管动态血流停滞的现象，而这一现象可以被Ly6G抗体所逆转。这些研究结果均提示白细胞黏附与阻塞可能是导致缺血性脑卒中再灌注治疗后无效再通的重要原因。此外，纤维蛋白沉积和红细胞堆积也被认为是卒中溶栓治疗后微循环无复流的重要病理生理机制18,19o（2）神经血管单元结构和功能改变：神经血管单元由神经元、胶质细胞（少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）和血管细胞（包括血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞以及脑血管内的基底膜）组成20O
15、神经血管单元各个成分结构和功能的改变均可能参与无复流的发生和发展。内皮细胞的肿胀和出泡、炎症导致的周细胞和平滑肌细胞收缩，以及星形胶质细胞水肿均可导致毛细血管管腔变小、细胞淤滞，从而影响微循环的灌注9o其中,周细胞的作用最引人注目。YemiSCi等15最近发现，尽管主要的闭塞动脉成功开放，但周细胞在缺血期间仍然收缩,这可能是限制向受影响大脑区域供应氧气盾养物质而导致无复流现象的主要原因。HaIl等21证明，大鼠脑缺血可诱发持续的周细胞收缩和随后的周细胞死亡。多种信号通路参与了卒中后周细胞收缩和死亡，包括钙浓度升高22、氧和氮自由基超载15、兴奋性毒性21等。（3）其他机制：脑卒中后血脑屏障受损可引起血管源性脑水肿，进一步压迫微循环血管而加重无复流23o缺血半暗带区域的皮质扩散性抑制可诱导神经血管解偶联241周期性高灌注和低灌注以及细胞外钾离子浓度升高25,这些机制均参与了脑内微血管调节障碍的过程。2.靶向无复流的治疗策略：目前还没有公认有效的针对卒中后无复流的特定治疗方法。部分研究者
