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1、2023结核病预防性治疗进展与展望(全文)结核病预防性治疗(Tuberculosispreventivetreatment,TPT)方面开展的相关科研工作。此项报告主要包括三部分：首先是结核潜伏感染(LatenttuberculosisinfectionfLTBI)的预防干预目标,即我们为什么要开展预防性治疗,其次是我国LTBI流行现状及潜伏感染到发病的自然进程和发病特征；最后是探索适合我国LTBl干预方面的新技术及展望。一.结核潜伏感染预防性治疗的目标2015年，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)提出结核病(Tuberculosis,TB)全球共同目标，即
2、2035年实现终结结核病流行,需运用20年时间将TB发病率下降90%o这一目标仅依靠现有的技术和策略将会很难实现。要实现用20年将TB发病率下降90%,需发病率每年以高于10%的速度下降，这提示我们需要新的技术、策略和方针指导TB防控，从而实现发病率的快速下降。因此，2018年联合国以结核病为专题召开全球首脑会议，动员力量共同推动TB的防控工作，并且提出TPT是ENDTB的重要手段。WHO将TPT从保护高危个体的临床实践变成降低社区发病率的公共卫生手段，数据显示对TB高危人群开展TPT可有效保护高危人群减少发病，保护效果高达60%至90%同时也提出不同国家应考虑当地可供资源和TB流行情况,包括
3、传播情况、公共卫生水平和其他因素等，利用LTBl预防干预的有效手段实现发病率的快速下降。图1 WHO: The END TB Strategy在WHO近几年的推动下，全球范围内广泛重视TB的TPT,增加资源投入。到目前为止,全球已有约1/3的HIV感染者及2/3的儿童密切接触者得到TB的TPTeWHO推荐的干预目标人群是高危个体,包括HIV感染者、TB密切接触者、接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者、透析的患者、准备器官移植的患者及矽肺患者，同时也提出像服刑人员、医务工作者、无家可归者和吸毒人员也应作为重点人群考虑在内。在高危人群中开展TPT就能降低全社区的结核病发病率吗？我们以人类免疫缺陷病毒(Hu
4、manimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者为例，欧美地区TB新发患者中HIV感染者约占10%,非洲约占30%,在此地对HIV感染者开展TB的TPT是非常有效降低发病的手段。我国TB新发者中仅1%是HIV感染者fHIV危险因素对我国TB发病的贡献非常有限。针对HIV感染者开展TB的TPT非常必要，但是我们不能期待通过针对HIV感染者开展TB的TPT可以显著降低我们国家TB的发病率。这也提示我们，为建立适宜中国国情的干预策略和技术路径，需对WHO推荐的干预对象高度重视，也需在重点人群中去突破，寻找对我国整体人群发病率贡献更大的重点人群。LTBI人群是排除活动性结核病(Acti
5、veTuberculosis,ATB)的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染者。MTB感染者的界定方法主要包括结核菌素皮肤试验(Tuberculinskintest,TST)及Y-干扰素释放试验(Interferon-gammareleaseassayJGRA)oTST特点是成本较低、不需要实验室检测平台,4872小时查验结果，但存在质量控制困难及特异性受卡介苗接种、年龄、非结核分枝杆菌等多因素影响；IGRA特点是24小时可以出结果、特异度高、不受卡介苗接种影响、便于质控及可用于重点人群的连续监测，但成本较高，需要实验室检测平台支撑。排除ATB主要技术
6、包括病原学及影像学诊断,其中病原学诊断包括MTB的痰涂片镜检、活菌培养以及核酸检测，影像学诊断包括X线及CTo目前，TPT方案向联合用药和短程化的方向发展，短程化可提升联合用药的安全性、有效性及可及性。WHO指南推荐的最短程用药方案治疗周期仅为1个月，国内也出现像微卡这样的免疫干预手段，能够进一步提升TPT的可行性和可及性。干预方案IB6个月或9个月(6H.9HfitA5m心IomQg5WQ)30OmgWP.月(4R)a10mg儿,15mQ(10-20mo)GOOmg天IMUh利3个月3HR)由酬A5mg儿10mg(7-15mg)硼TF：成人IOmg儿15F(Io-20mp)WW30OmQ种W
7、600m毋由JWJUR利!1丁.3个月(3HP)HSth*“刈罗ISmg2-1iKer25mQ10O-UOlifr-XWmfl141-25.0公斤75Omo251-320lif00mg321YoM斤=75Omg503=900mgwm90Omg利海雄丁：90OmgQBAMR到了.1个月(IMP)阳(晚300EQ中怪晔丁60Omg左6个月(务MIB的黑防1矽及以mo162斤30(Moomg2W公斤:SOa-TOOmg图2WHO推荐的预防性治疗干预方案二、我国潜伏感染流行和发病特征WHO提出ENDTB的战略目标,指出TPT要成为实现ENDTB的重要手段。但是如何利用这个手段来服务我国TB的防控还需要
8、回答很多重要的科学问题。需要阐明我国LTBI负担以及发病的重点人群，需进一步探索基于本土化的抗TB药物的TPT方案在国内人群使用的安全性和保护性，以及创新更适合我国人群特征的超短程干预方案。依托国家传染病重大专项从“十二五至今我们研究团队在国内不同的TB代表性地区开展多中心的LTBI的流行病学调查和队列研究，系统评价了TST、IGRA在我国人群MTB感染检测的表现探索其鉴别LTBI人群能力，随后建立LTBI人群队列，通过长期随访观察,获得LTBI的流行特征及发病危险因素，创新制定超短程TPT方案，获得本土化干预手段。2.1 获得我国结核潜伏感染负担和发病特征为系统评价TST与IGRA在我国人群
9、MTB感染检测的表现,探索其评估LTBI负担的能力,并获得LTBI负担和发病特征，我们团队在国内TB代表性地区建立和开展了多中心的LTBI流行病学调查和队列研究(5周岁农村常住人口和城市农民工共计2.5万人)。研究发现我国人群普遍接种卡介苗(BacilleCalmette-Guerin,BCG)显著影响TST检测特异度，而IGRA表现出更好的评估LTBI负担的能力。据此，基于IGRA检测获得我国不同TB代表性地区LTBI率为13.5%-19.8%,并利用空间统计模型估算全国LTBl率，结果显示我国5周岁及以上人群LTBl率为18.1%(95%CI:13.7%22.4%),15周岁及以上人群LT
10、BI率为20.3%(95%CI:15.6%25.1%)。此项研究重新评估了我国LTBI负担，填补了近二十年全国性数据的空白，为科学评价LTBI预防干预策略的可行性提供了数据依据。2.2 界定感染和发病重点人群，提出社区干预新思路为进一步探索LTBl发病危险因素,有效界定感染和发病重点人群，我们团队开展了长期队列观察。基于队列研究，首次获得我国LTBl人群每年发病率为0.87%(95%CI:0.68%1.07%);发现农村社区人群是LTBl人群中的重点发病人群危险因素主要包括近期密切接触史、肺部有肺结核(Pulmonarytuberculosis,PTB)陈旧病灶及年龄等；且危险因素具有叠加效应
11、，比如50岁以上肺部有陈旧病灶的人群占全人群的3%,却贡献了TB新发病例的30%,且该重点人群中LTBI率高达50%。利用危险因素叠加效应可实现界定普通社区人群LTBI发病的重点高危人群，针对社区重点人群开展预防性干预能够对社区的发病率下降产生显著效果，据此提出重点人群社区干预新思路，即TB高负担地区同时实现保护高危个体和降低发病率，需同时兼顾临床高危人群和社区重点人群图3界定感染和发病重点人群2.3 创新超短程方案，获得了本土化干预手段确定TPT的干预目标人群后，为进一步提高TPT的安全性、有效性、可及性及可行性，我们开展了随机对照临床试验。一方面，在我国人群中验证WHO推荐的TPT方案的效
12、果；另一方面，结合我国人群药物代谢的遗传背景以及多年临床实践经验，创新性探索及制定超短程的TPT干预方案，并评估其及WHO推荐方案效果的异同。我们基于2.1万人LTBI检测和胸片筛查结果,将3900名LTBI人群纳入随机对照试验，完成预防性服药，并完成20152020年为期5年的队列维护和发病追踪工作。本项研究创新制定了超短程方案，即选用异烟脱+利福喷丁，开展连续6周服药，每周2次，最大剂量为600mg,2年保护效果为69%,随访5年保护效果仍达到61%o由于创新超短程方案表现出良好的中长期保护效果，其更符合我国人群药物代谢特征，也更便于推广和应用，为我国开展TPT提供了适宜的方案选择。案不萌
13、药服药歉助剂量2年麟嫄5年醐嫄WHO推荐方鬣异炳脐+利福蟆丁8周，每周1次90Omg40%创新超短程方案舁炳肺利脚g丁6周，每周2次600mg69%61%优化彼合路径探索干陨管理榜式完成2.1万人LTBl检泅I 和图片林查3900人参与呷棚试验，信访为期5年的队列施护和 发制诅踪(20152020)加强安全性保集EurRespirJ. 2018OrtNWjourna!EurRespir J. 2021图4创新超短程方案2.4 深入解析感染发病的自然进程及其分子标识经过团队十多年努力，基本摸清我国LTBI负担，了解了普通社区人群发病风险和危险因素，从而界定了社区干预重点人群，同时也获得了超短程方
14、案，但还需要进一步向精准干预方向发展。目前，主要通过危险因素进行高危人群的界定及使用人群数据评估TPT的效果，还需进一步运用分子标识精准确定高危人群，运用实验室指标明确验证个体对TPT的正向反应帮助进一步优化干预方案和聚焦干预人群。精准干预是我们进一步努力的方向，也是提升我国TPT可行性的方向。我们团队通过深入解析感染发病进程，获得了一批有潜在应用价值的诊断和预后分子标识，包括细胞因子、MicroRNAx基因甲基化、外泌体蛋白等，为精准干预提供了新思路。*图5潜在应用价值的诊断和预后分子标识=适宜的潜伏感染干预策略展望我们研究获得的中国农村LTBI人群的ATB发病率被WHO两项指南引用，此外还
15、有多项研究成果被国内外同行引用。基于以上研究成果，我们提出了以降发病率为目标的适宜我国国情的TPT新思路。一方面，要重点保护高危个体，主要是针对临床上有免疫抑制问题的人群开展TPTz降低其发病率；另一方面，在保护高危个体的基础上，逐步降低社区发病率，针对社区的重点人群，比如50岁以上的陈旧病灶LTBI人群及糖尿病LTBI人群,分步实施TPT,可以从低流行区或经济更发达的地区率先开展工作。降低社区发病率具有重要的公共卫生意义，是需要我们进一步探讨和推动的重要工作。重点人群基求社区高危人群基于医院积极提高覆盖率分步推广和实施图6基于结核潜伏感染现状的干预策略展望在WHO的大力推动及临床、疾控和科研等专家的不断探索下JPT工作已受到高度重视，其在2020年被纳入中国结核病预防控制工作技术规范（2020版）。该规范指出各地区应根据当地实际情况选择给予TPT的对象，并给出以下13条为重点对象：与病原学阳性PTB患者密切接触的5岁以下儿童LTBI者：HIV感染者及艾滋病患者中的LTBl者，或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要
