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1、2023胰高血糖素样肽J受体激动剂临床应用（完整版）糖尿病（DM）是最常见的慢性疾病之一，2型糖尿病（T2DM）是由胰岛细胞功能衰退、胰岛素作用缺陷以及胰高血糖素分泌异常等共同作用所导致。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是T2DM治疗领域的一类新型降糖药，可显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷,并具有减少心血管死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，为T2DM患者带来了新的希望。为使临床医务人员充分了解GLP-1RA的特点，国内医药专家基于循证医学证据和临床使用经验形成本共识，以供使用参考。GLP-IRA的分类ItlGuMRA的分类和药代动力学
2、物力马R名整分类分子结构与人GI.F-I同半衰期给何索次起给如tt雄倚*径主要帚除*锐娘效Cixfldai4S32.4htn次“StMdSNd皮下注射HM/0R：白眼分HUd代谢处YIt改如依m100Ilmin每日3次0.1n:0.1nq：皮N注“HMGLP-IUd或。2Btxl利，1心跳如依aR的503h每Hl次IOyg20gqd皮下注射neunte48白十分*代第长效改R的人97I3h13I次Q6Ef12tg皮N注射犀液和JtGLP-I或“使/强白OVqd随分“代第可美格密Ie长效改R的人947每周I次025EOSlnf皮F注财茶液和肽(ItW)GLP-IqwA1mg便/9E白所分“代删M
3、Ktt改R的人904.7XM次2Skd7Sg皮F注“里自及分GLP-Iq*或13解代时工麻MttMKttCwMiBH4532.4h(1fX做I次2Z2Egqw皮下注射HM/e话煤#MM)qw白分第代时*乙超KH化学合康I44!SS每周I次(LImgmg皮下注射HM3肽GLP-Ih27kgm-2同时伴有并发症的患者，其中利拉鲁肽3.0mg是全球第1个被美国FDA和欧洲EMA批准用于减重的GLP-IRA。需要关注的是，目前GLP-IRA的减重适应证在国内尚未获批，因此，本共识强烈建议临床医师依照药品说明书规范使用GLP-1RA,确需超说明书用药时，应严格遵守医疗机构超说明书用药管理制度和流程。禁忌
4、证临床前研究结果提示GLP-IRA可增加实验动物甲状腺髓样癌（MTC）的风险。基于此，美国FDA禁止利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制剂和司美格鲁肽应用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者；度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽的国内药品说明书包含同样的禁忌证说明。然而,GLP-1RA在动物实验中的研究数据是否可应用于人体还未明确阐明。GLP1RA的临床效应降糖作用GLP-1RA具有强效的降糖作用。研究发现，GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白（HbAlC）均有影响。从目前的研究来看，短效的GLP-1RA主要影响餐
5、后血糖,而长效的GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA每日、每周给药1次，患者依从性好，有利于维持血糖稳态，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。2023版ADA指南根据降糖药物的降糖疗效，将度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽列为降糖疗效非常高的药物,其他GLP-IRA列为降糖极高的药物。减重作用2023版ADA指南根据降糖药物的减重效果排序,司美格鲁肽为减重效果非常高的药物，度拉糖肽和利拉鲁肽为减重效果高的药物。GLP-1RA可使单纯肥胖/超重的成年人获得临床上有效的减重作用。最近的临床试验证据证实了GLP-1RA作为有效的减重药品的有效性和耐受性。与降糖作用不同，GLP-1RA用
6、于减重时的剂量应更大，目前研究表明司美格鲁肽2.4mg/w、利拉鲁肽3.0mg/d、艾塞那肽10gd.艾匹那肽6mg/w均显示了良好的减重效果。心血管保护作用目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽是第1个证实具有心血管获益的GLP-1RAo2020年美国糖尿病协会心血管疾病和风险管理糖尿病医疗标准一2020建议：对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的2型糖尿病患者，推荐使用具有心血管益处的GLP-1RAo肾脏保护作用研究显示，GLP-1RA的使用与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酊翻
7、倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低18%,从而带来潜在的肾脏获益。在目前的GLP-IRA品种中，度拉糖肽、司美格鲁肽及长效GLP-1RA利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。因此，从肾脏保护、心血管保护和改善血糖控制的角度考虑，合并肾病的T2DM患者可以使用具有肾脏和心血管获益的GLP-1RA进行治疗（如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽）。T2DM合并非酒精性脂肪性肝病治疗作用对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗以改善高血糖和减重为中心,口
8、比格列酮和部分GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽）被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。T2DM合并NAFLD的治疗应根据患者具体情况考虑优先选择口比格列酮或GLP-IRA,酌情选择SGLT-2i、二甲双服，其他降糖药不做优选。多囊卵巢综合征治疗作用多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的育龄期妇女内分泌代谢性疾病，以高雄激素血症、排卵和代谢功能障碍为特征；常伴有胰岛素抵抗和肥胖。GLP-1RA因其在减轻体质量和相关高雄激素血症和代谢参数改善方面的有效性，已被探索用于PCOS的治疗。2014年欧洲内分泌学会发表的PCOS的立场声明中GLP-1RA被推荐使用于PCOS的患者。因
9、此，在为超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴随危险因素、和/或正在寻求不孕症治疗的PCOS女性制定治疗策略时，艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1RA单独使用或联合二甲双服是较好的选择。但应注意，GLP-1RA用于PCOS的治疗属于超说明书用药的范畴，临床应用时应注意做好备案同时做好知情同意。GLP-1RA在特殊人群中的使用维生素D老年T2DM患者过多对没有禁忌证的老年T2DM患者,合理使用GLP-1RA和SGLT2i在降糖的同时可能具有改善心、肾结局的作用。基于包括2086岁患者在内的研究数据分析，年龄对司美格鲁肽注射周制剂的药代动力学无影响，不需要根据年龄调整剂量。GLP-1RA能有效地降
10、低老年T2DM患者的血糖，但当GLP-1RA与磺酰眼类降糖药物合用的时候,显示出更高的低血糖发生率，应基于血糖水平、肥胖程度和联合用药进行个体化治疗。儿童和青少年患者美国FDA于2019年批准利拉鲁肽1.8mg用于治疗10岁的儿童和青少年T2DM患者，利拉鲁肽3.0mg用于12岁、体质量超过60kg及BMI30kgm-2青少年患者的减重治疗；2021年FDA亦批准司美格鲁肽2.4mg用于初始BMl在95%或以上的12岁及以上儿童患者的慢性体质量管理。我国尚未批准任何GLP-IRA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者。妊娠或哺乳期妇女GLP-1RA在孕前、妊娠妇女中使用的安全性未知，故不推
11、荐其在孕前或妊娠妇女中使用，服用该类药物建议避孕。此外,部分GLP-1RA在动物实验中被证实可经乳汁分泌，故不推荐哺学制妇女使用这类药物。肝肾功能不全的患者国内上市的GLP-IRA（除贝那鲁肽和艾塞那肽微球）均可用于轻、中度肾功能不全患者；重度肾功能不全患者可以使用利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽，但终末期肾病患者不推荐使用。重度肝功能不全患者不推荐使用利拉鲁肽和司美格鲁肽，其他GLP-1RA无肝功能不全患者数据。表2中国上市GLPTRA对肝、骨功能不全患者的影晌茂物/*殊星步肝功能受领肾功能受损利拉鲁故.中度思石无富调蔓剂1.曾虞等才不推等.中.童度息者无，词要荆t:终末期患者不椎谷司失礴就无
12、管调整剂量.重反肝功能不会慎用.中.史度患者无需谒受荆紫.19.算强害思*使用检验有限.终京用月功能不全患者不推荐.中度无调整剂量（CGFR在1590度拉肽无普同英剂,BLin,）.终东Wl骨功能不全患者不报#艾蜜娜肽微球朱如eCFRLmir息书慎用艾塞那联未知CCFRV30*irf慎用：30-80Lmin”甚者不用调薨帮量.涔*那肽未知轻度不用调整荆*.中度如雪使用则降度东8未知未知利由嘉联无富调整剂量eCFRV30nLir慎用：籁、41不用瑞要串IIL曾虞思才不抵算使用GLP1RA的药学监护药效评估GLP-1RA不仅具有降低血糖的作用,还有减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外的获益，因此对GLP-1RA的药效评估应该是综合性的。T2DM患者常合并高血压、血脂异常、肥胖等，即代谢综合征，综合控制目标可参考国内外
