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1、2023铁死亡在骨衰老中的机制(全文)摘要骨衰老是机体成骨、破骨、成脂、成软骨失衡的一种生理或病理状态。铁死亡是近年来发现的一种新型调控性细胞死亡方式，在骨衰老中发挥重要调控作用。研究发现，铁死亡在成骨、破骨、成脂、成软骨及骨细胞中均发挥关键调控作用。本文分别从上述5个方面探讨铁死亡与骨衰老的相关性，为防治骨衰老相关疾病提供新思路。关键词铁死亡；骨衰老；骨形成；骨吸收正文20世纪90年代以来,中国人口老龄化进程增快,现如今已进入到老年型社会,专家预计到2040年,65岁以上的人口总数占比将超过20%o据统计,60岁以上老年人群患骨质疏松症(osteopor。SiSQP)的概率是36%。老年性骨
2、质疏松症(SeniIeOSteOPOrOSiS,SOP)是骨衰老的代表性疾病,易导致骨折,引起生活质量下降,出现各种合并症,可致残或致死,令社会及家庭承受巨大负担1。目前,SOP的治疗方案在生物利用度问题和毒性方面存在一些局限性2。SOP的防治靶点是研究的关键。本文将围绕铁死亡与成骨、破骨、成脂、软骨及骨细胞五个方面进行相关性综述,旨在探讨铁死亡与骨衰老之间的关系,为骨衰老相关疾病提供新思路。1骨衰老的含义衰老是人体自然生长过程中不可避免的生理或病理过程。骨组织是人体最先衰老的组织,骨衰老是指随着年龄的增长,表现为骨密度下降的一种骨丢失。成骨细胞介导骨形成、破骨细胞介导骨吸收、脂肪细胞介导脂肪
3、形成、软骨细胞介导软骨形成、骨细胞的机械转导调控骨吸收及骨形成,这五个方面的失衡引起骨衰老的发生,进一步发展则导致骨衰老相关疾病的产生,如SOP3o2铁死亡在衰老中的作用人类健康离不开微量元素。铁元素参与多项细胞活动,是人体内最重要的微量元素之一,与细胞的存亡及功能密切相关4。铁死亡是以铁依赖(iron-dependent)的细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies,RoS)积聚、诱发氧化损伤进而发生死亡特征的一种细胞死亡5。铁过量而引起的芬顿反应(fentonreaction)可产生大量R0S6,导致铁死亡。Zheng等7研究发现,HNEJ-1在铁死亡细胞中表现出特异性的免疫
4、染色,并使用HNEJ-1免疫组化检测大鼠主要器官和组织,发现铁死亡参与了胚胎红细胞生成及肾、脾、小脑、骨髓、卵巢和子宫等各种器官的衰老过程,且有明显的年龄依赖性增加。LiU等8研究表明,对去卵巢(OVarieCtOmiZed,OVX)小鼠口服及骨靶向注射铁螯合剂后,发现可以减轻骨量的损失以及骨微结构的恶化。铁死亡与衰老相关,并且铁死亡的激活加重年龄相关疾病9。2.1铁死亡与成骨细胞成骨细胞为人体的一种功能细胞,参与骨形成,骨髓间充质干细胞(BMSCS)为其生成来源,与合成、分泌以及矿化骨基质等密不可分。BMSCs的成骨分化能力在骨稳态中至关重要。EnikoBalogh等10证明,铁可以下调成骨
5、转录因子RUnX2,对BMSCs做成骨诱导培养,可以刺激Run2mRNA增长1.6倍,而浓度为50molL的铁干预后显著抑制了Runx2mRNA的增长,在铁浓度为25molL时很IJ完全抑制了OCN的表达。同时,在成骨细胞层面,铁过载导致氧化应激水平增加,可促进成骨细胞铁死亡11o在转基因镰状小鼠的胫骨中,铁过载通过抑制ALP、RUnX2、OSterix和OCN等成骨细胞标志物的表达,从而抑制成骨细胞终末分化12。铁死亡影响成骨细胞活性、细胞外基质矿化13-14。由此可见,铁死亡通过抑制BMSCs成骨分化以及成骨细胞成骨能力,令骨吸收大于骨形成,引起骨衰老。2.2 铁死亡与破骨细胞破骨细胞是人
6、体的另一种功能细胞,参与骨吸收。单核-巨噬细胞系统为破骨细胞的生成来源,通过核因子-KB配体(RANKL)受体激活剂诱导融合,从而形成的一种大型多核细胞15,具有骨吸收功能。骨保护素(OPG)为一种分泌蛋白,破骨细胞的形成受到OPG的抑制。破骨细胞成熟以及分化的必需条件:核因子KB配体受体激活剂(RANKL),与破骨细胞前体核因子-kappaB(RANK)二者结合后,促进生成破骨细胞16-18。TNF及促炎症因子IL-6通过JAK/STAT通路联合刺激巨噬细胞中IL-邛的表达以诱导巨噬细胞向破骨的分化19。Li及AbolfazlZarjou等14,20侬现,铁过载可以导致骨钙素及OPG的mRN
7、A表达降低,而RANKL和IL-6的mRNA表达显着增加。Ni等21证明,在常氧条件下,破骨细胞线粒体中的铁硫簇(ISC)在暴露于氧后迅速降解,引起铁饥饿反应,导致铁积累,同时在这一条件下,RANKL诱导的破骨细胞生成过程产生的ROS比缺氧条件增加2倍,铁死亡参与常氧条件下的破骨细胞死亡;不过,在破骨细胞生成的低氧环境下未发现此种现象,并且监测到缺氧调节因子HIF-1H足进破骨分化,在敲除HlF-I诟,缺氧条件下的破骨细胞生成并未收到影响,但促进了破骨细胞的铁死亡,骨吸收能力降低。在破骨细胞生成的过程中,铁过载通过抑制OPG的表达,促进RANKL或IL-6表达,从而促进破骨分化，同时铁死亡参与
8、破骨细胞死亡。因此,铁死亡可能在破骨细胞分化中发挥积极作用,并通过促进破骨分化加速骨衰老。2.3 铁死亡与脂肪细胞BMSCs可以分化为脂肪细胞和成骨细胞,BMSCs的双向分化受Wnt信号通路的调控22,在Wnt信号通路被抑制时,分化为脂肪细胞23。XU等24对人类脂肪来源的间充质干细胞(hADSCs)进行成脂诱导培养,并提取总RNA来进行微阵列分析,发现Ind3728的表达显著上调,并且与ZBED3在细胞质中共定位,而在ZBED3被敲低后,Wnt-catenin通路相关的蛋白质B-Catenin和(P)-GSK30的表达增加,且免疫荧光显示,更多的-catenin进入了细胞核,表明Wnt信号通
9、路被激活。铁死亡可下调BmP4,Smad6和CyclinDlWnt靶基因的表达,而Wnt信号通路激活时，由铁死亡引起的线粒体膜收缩、破损等情况得到改善,说明Wnt信号通路的激活可抑制细胞铁死亡25。JUIianSchwarzler等发现,脂肪细胞分化过程中诱导谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)表达,并且GPX4是脂肪细胞分化所必需的26,而磷脂氢过氧化物是引起铁死亡发生的关键因素27,其可以被GPX4内源性抑制28,GPX4的敲除会导致与病理相关的铁死亡形式的细胞死亡29。脂肪细胞由于细胞内GPX4的存在,使铁死亡对脂肪细胞的易感性降低30,且铁死亡
10、通过抑制Wnt信号通路促进成脂分化。因此,铁死亡可能在脂肪细胞分化中发挥积极作用,造成成骨分化的相对降低,促进骨衰老。2.4 铁死亡与软骨细胞骨关节炎(OA)是常见的慢性疾病,其发生率会随着年龄的增长而增加,是一种骨衰老性疾病,主要特征是软骨退行性病变、骨质增生等。软骨细胞具有分泌基质和纤维的功能,对关节软骨结构、功能的维持有重要作用。Yao等31用IL-IB和柠檬酸铁筱(FAC)模拟体外炎症及铁过载处理软骨细胞后,发现软骨细胞内脂质ROS积累,以及铁死亡负相关蛋白GPX4、SLC7A11等表达降低,并且在使用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-I干预软骨细胞后,脂质ROS降低,GPX4
11、、SLC7A11等负相关蛋白升高,说明炎症及铁过载引起软骨细胞内脂质ROS升高导致铁死亡,且此种铁死亡能被Ferrostatin-I挽救;软骨细胞分泌的胶原蛋白是细胞外基质(ECM)的主要成分,而基质金属蛋白酶13(MMPI3)是ECM的主要降解酶QA产生的主要因素是由于胶原蛋白II的减少,而MMP13增加;Yao等继而发现,在使用铁死亡诱导剂erastin后，MMPl3升高,而胶原蛋白被显著抑制。铁死亡促进OA的发生。铁死亡可能在软骨细胞分化中发挥消极作用,并因此导致软骨退化,引起骨衰老。2.5 铁死亡与骨细胞骨细胞是由成骨细胞转化而来的,在骨骼细胞中占90%95%,是成年人骨组织中的主要细
12、胞,位于矿化骨基质的空隙中,并向四周发送其树突状突起与其他骨细胞或表面成骨细胞相互连接。骨细胞有机械应力转导作用,可调节骨吸收和骨形成二者的平衡来维持骨稳态,并通过力学信号与生物化学信号的转换来完成维持骨稳态的功能32,33。Yang等34通过建立糖尿病性骨质疏松(DOP)小鼠对比正常小鼠与糖尿病小鼠的骨细胞活性,发现DOP小鼠内TUNEL阳性细胞数量是空白组小鼠的2.5倍,且免疫组化结果显示铁死亡负相关蛋白GPX4在DOP小鼠中显著降低,铁死亡正相关蛋白PTGS2显著增高;同时,在体外模拟高糖高脂培养基对骨细胞的培养中,发现铁死亡抑制剂FerrOStatin-I(Fer-I)可以挽救由高糖高
13、脂引起的GPX4蛋白降低,基因测序显示H0-1在骨细胞铁死亡中显著上调,并通过建立H0-1启动子区域的三个抗氧化反应元件(ARES)敲除突变体(ARES),证明MAPK主要转录因子C-JUN和NRF2形成异二聚体共同作用于AREs,从而促进H0-1的表达,引起脂质过氧化,导致骨细胞的铁死亡。因此,铁死亡可能在骨细胞中发挥消极作用影响骨骼机械力学作用,从而影响骨吸收与骨形成的失衡,引起骨衰老。3小结铁死亡与骨衰老的作用机制复杂且多方面，本文综述了铁死亡与成骨、破骨、脂肪、软骨细胞及骨细胞等五个方面的相关性，发现铁死亡与骨衰老之间关系密切，靶向铁死亡可能是防治骨衰老的重要途经。在Yang等34的研
14、究中分别对比了DMSQ溶剂HZ-VAD-FMl（凋亡抑制剂1VitE（ROS清除剂FerlNec-1（坏死性凋亡抑制剂）或3-MA（自噬抑制剂）等六种程序性死亡的抑制剂对骨细胞活性影响，其中Fer-1显著挽救了骨细胞的死亡，而其他的抑制剂几乎没有效果，且Fer-1呈剂量依赖性的挽救骨细胞活力。目前，口服去铁酮和地拉罗司是首选的螯合剂治疗方式,但是会产生肝肾功能障碍、神经元损伤等一些毒副作用35,36;而在利用铁螯合剂治疗帕金森病的过程中，也由于血脑屏障的存在导致铁螯合剂治疗效率下降37。由此可见，现存的一些铁螯合剂，对于通过铁死亡机制治疗疾病的药物研究都存在一定的局限性。目前对于铁死亡与骨衰老相关的机制研究尚只在动物实验及细胞实验层面，靶向铁死亡延缓骨衰老效果显著，但是有效且副作用低的靶向药物尚未被开发。因此，进一步明确铁死亡与骨衰老的关系，有利于为精准防治骨衰老相关疾病提供新的靶点和治疗方案。（参考文献略）
